2003年英国血液学会血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南

2007-03-05 00:00 来源:丁香园 作者:英国血液学会
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妊娠相关血栓性微血管疾病(TMA)的诊断和治疗

由于先兆子痫(pre-eclampsia)会导致TMAs,许多临床表现类似TTP和HUS的,使TTP和HUS的明确诊断变得复杂。TTP的任何一种五联征都可在先兆子痫的妇女中出现。同时先兆子痫还会出现一种与肝脏有关的TMA特殊表现即HELLP综合征(溶血、肝功能指标升高、血小板减少)。HELLP极少出现发热,这将有助于鉴别诊断。回顾文献,发现许多被诊断为TTP的患者很可能是先兆子痫或HELLP,对治疗无效但分娩后迅速缓解,反之,当分娩后TMA仍不能缓解时,应当修正之前先兆子痫的诊断。

尽管目前的研究取得了进步,但对TMA还缺乏明确的诊断检验。对各种类型的妊娠相关性TMA的鉴别还是依靠病史、体格检查和常规实验室检查。依据不同的诊断,对TMA的处理也相应不同,因此妇产科医师和血液病医师必须区分不同的综合征以减少母婴死亡率(Weiner, 1987)并采取有效、合适、经济的措施保证及时顺产。由于TTP与VWF-CP的缺乏相关,因此通过对VWF-CP的检测可鉴别妊娠相关性TMA的诊断,给予不同处理。但是,VWF-CP在6~9个月会下降,这增加了鉴别困难(Mannucci et al, 2001)。

妊娠相关性TMAs的不同诊断

先兆子痫
先兆子痫发生于4%的孕妇,主要为初产妇或有新的性伴侣的经产妇。诊断的依据是在怀孕后半期出现新发的高血压和蛋白尿,症状会在产后消退。大多数孕妇会出现外周循环水肿。先兆子痫被认为与母体全身性炎症反应相关并由此引起(Redman et al, 1999)。母体内皮活化是这种炎症反应的一部分,尽管它在所有的妊娠中都会有出现,但在先兆子痫中更显著。研究推测存在来自胎盘的各种先兆子痫循环因子,包括脂质过氧化反应(Hubel, 1999)、血管内皮生长因子(VEGF) (Hayman et al, 1999)、神经激肽B (Page et al,2000)、活化因子A(Muttukrishna et al, 1997) 或者融合表面的凋亡小体(Redman & Sargent,2000)。内皮细胞活化(ECA)的一个表现为内皮表面从抗血栓表型变为血栓形成前表型(Hunt & Jurd,1998)。发生血栓形成前的证据为PAI-1水平的增高,还包括C蛋白和抗凝血酶的减少。凝血活化表现为凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)和D-二聚体的增高。同时血小板发生活化,常出现血小板减少症。在没有出现胎盘剥离时,很少出现DIC的并发症。先兆子痫中出现的抗凝血酶水平的降低并不出现在TTP中 (Sagripanti et al, 1996),因此也许有一定的诊断意义。

HELLP
出现溶血、肝功能增高和血小板减少时可诊断为HELLP。但目前还没有制定诊断标准。HELLP发生在10%严重先兆子痫患者中,严重的血小板减少和肝功能异常还可出现于没有出现明显高血压或蛋白尿的情况下。产后可出现恶化(Martinet al, 1990),妊娠后复发的几率约为3%(Sibai et al, 1995)。HELLP可出现在生产后,尤其是分娩48小时内,有报道最迟可发生在分娩6天后(Schwartz & Brenner,1985)。一般表现症状包括恶心、不适、上腹或右上腹痛和水肿(Sibai & Ramadan, 1993)。在一组大病例研究中发现,HELLP常合并 DIC (21%)、胎盘剥离(16%)、 急性肾损伤 (8%)和肺水肿 (6%) (Sibai et al, 1993)。转氨酶会出现轻度升高,但没有出现剥离和DIC时,很少会发生肾功能衰竭和肝功能衰竭,这将有助于区分HELLP和HUS、急性妊娠脂肪肝。

TTP
尽管在一些报道中认为10~25%的TTP发作由妊娠诱发(Rose & Eldor, 1987),但在妊娠中还是极少出现TTP。正如前面所述,有许多病例是被误诊的。是由妊娠导致TTP,还是两者都同时好发于30~50岁的妇女,争论还在继续。在妊娠后期容易复发,提示妊娠是一个诱发因素(Rose & Eldor, 1987)。Weiner (1987)报道妊娠中出现症状的半数以上患者发生在孕后第24周或之前。当TTP在孕期的6~9个月或产后出现时,其诊断变得困难。在缺乏治疗时,TTP往往是致命的,分娩对母体也不会有作用,因此对TTP和其他妊娠相关性TMA的鉴别十分重要。

产后HUS 
1968年报道的一例产后HUS (Robson et al,1968; Wagoner et al, 1968)与产前肾衰竭或由于产科急诊引起的产后48小时内肾灌注量减少所致的肾衰竭不同。它表现为怀孕和分娩均顺利,之后出现典型的亚急性少尿性肾衰和TMA。一般而言,初产妇受影响最大。在一组病例中,所有的患者发作的时间都在产后10周内,平均时间为26天(Weiner, 1987)。极个别病例由于VTEC感染在孕期出现(Martinez-Roman et al, 1996),表现为伴有微血管性溶血性贫血的急性肾衰。产后HUS较之单纯性先兆子痫和慢性高血压,与HELLP相关性更大(Kahra et al, 1998)。

抗磷脂综合征(APS)和系统性红斑狼疮(SLE)
文献中报道许多妊娠相关性TMA患者与SLE和APS有关(Kincaid-Smithet al, 1988; Huang et al, 1998)。SLE的肾脏表现可能与HUS和(或)先兆子痫相似。对这些患者可通过关节痛病史和皮肤表现帮助诊断。新的APS国际分级标准认为抗磷脂抗体是先兆子痫出现的前期指征(Wilson et al, 1999),严重的先兆子痫与APL相关是一个新的判定标准。同时还有报道APL与妊娠期TTP和HUS的进展相关 (Kniaz et al, 1992)。

急性妊娠期脂肪肝
该病罕见,但为孕期后3个月引起肝功能衰竭的潜在致命性原因。血小板减少症状通常较轻。尽管有半数患者可能出现先兆子痫,但溶血不常见(Riely, 1987)。

妊娠相关性DIC
当出现发热、微血管性溶血、血小板减少和肾功能不全时,不能忽略考虑DIC(Mabie et al, 1997; Wheeler & Bernard, 1999)。

建议
对妊娠相关性TMAs的鉴别要依靠全面检查病史和各项检测。目前常规检测包括:全血细胞计数、血片、凝血功能、LDH、直接抗球蛋白试验、血浆结合珠蛋白、尿素、电解质、肝功能、尿蛋白等各项检测。根据病史,考虑测定抗核抗体(anti-nuclear antibody, ANA)、狼疮抗凝血因子 ( Lupus anticoagulant,LAC) 和心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody,ACA)。TTP抗凝血酶活性正常有助于与先兆子痫的区别(Grade C, level IV)。 

处理

先兆子痫 
尽管对先兆子痫的病因和发病机理进行了深入研究,胎儿和胎盘的娩出仍然是唯一有效的处理。分娩时间一直是争议的主题。大多认为,出现多脏器功能不全、胎儿危险或者孕期大于34周时应给予快速分娩。但是早产容易造成围产期死亡率和发病率升高(Sibai et al, 1984; Chua & Redman, 1992)。当严重的先兆子痫进展缓慢时,为使胎儿更成熟些,应尽量延迟分娩时间。大量的临床试验表明采用该方法后,围产期疗效提高了而母体并未受到影响(Odendaal et al, 1990; Sibai et al, 1994)。此过程要求临床的细微观察,一旦出现任何母体或婴儿的情况发生恶化,应立即给予分娩。出现子痫时,可选用硫酸镁预防性治疗惊厥(The Eclampsia Trial Collaborative Group, 1995)。

HELLP
新生儿由于HELLP引起死亡的几率为10~20%,主要由于胎盘缺血引起剥离、过度早熟和子宫内窒息所致。现代的治疗手段的应用,使母体死亡率降至1%以下。大多数专家认为,出现新生儿危险、剥离、母体DIC或器官进展性损害时要立即给予分娩。

据说产前或产后使用皮质激素有提高血小板计数和减轻溶血的作用(Magann et al, 1994a,b; Martin et al, 1997),但对母体和婴儿没有发现清楚的临床意义(Bell et al, 1991; Ruggeneti & Remuzzi, 1998)。回顾性的观察研究表明,对于分娩后出现症状持续72小时或更长时间的患者,如果出现持续性严重的血小板减少症、溶血或进展性肝、肾、肺、CNS(中枢神经系统)损害,FFP血浆置换可以加快其恢复(Martin et al, 1990)。但是在孕期血浆置换无效,并可增加由于分娩延迟而引起的婴儿和母体死亡的风险(Weiner, 1987; Martin et al, 1990, 1994a, b)。当母体出现明显的凝血和出血时,要求给予FFP和血小板补充治疗。

HELLP综合征和先兆子痫相关性TMA处理指南
分娩是最佳处理选择,通常在24~48小时内取得完全恢复(Grade C, level IV)。产后持续性症状是血浆置换的一个指征(Grade C, level IV)。

TTP
经过治疗,孕妇与非妊娠人群的结果是相似的(Hayward et al, 1994)。TTP如不经治疗,不仅母体的预后不良,还可由于胎盘梗死导致婴儿子宫内生长受制和死亡(Wurzel, 1979)。但是,成功的治疗也能使婴儿正常分娩。TTP通常发生于妊娠24周前,婴儿此时分娩不能存活,终止妊娠也不能改变病程,因此,不提倡此时分娩和终止妊娠。幸好妊娠不会减弱对血浆置换的反应。发生TTP的孕妇未有报道出现致命性血小板减少。再次妊娠可能会引起有TTP病史的妇女病情复发(Hayward et al, 1994)。有些证据表明抗血小板药物和类固醇可能能够预防复发(Ezraet al, 1996)。甚至一些需要长期血浆输注以防止复发的妇女也能成功妊娠。在孕期要注意血浆需要量的增加(Lian et al, 1984; Koyama et al, 1990)。

对妊娠期TTP的处理指南
处理上与非妊娠患者一样采用血浆置换(Grade C, level IV)。分娩治疗只用于对血浆置换无效的孕妇(Grade C, level IV)。

产后HUS
产后HUS预后不良,慢性肾损害常见,在早期的报道中死亡率可达到55%,Likewise Sibai (1993)等报道,在32例出现肾衰的HELLP综合征的患者中,母体的死亡率高达13%,围产期死亡率达34%(Sibai & Ramadan, 1993)。血浆置换和血浆输注治疗都有研究报道,但没有对比研究(Weiner, 1987; Hayward et al, 1994; Martinez Roman et al, 1996)。抗血小板药物、皮质激素、肝磷脂或者脾切除等更少被报道。复发罕见,但家族性的HUS女性患者则不清楚(Berns et al, 1992)。

产后HUS的处理指南
透析和输血治疗是必要的支持治疗(Grade C, level IV)。血浆置换的作用不清楚(Grade C, level IV)。

临床评价
由于在大多数医疗机构此类疾病不常见,因此很难常规评价急性TTP和相关情况的诊断和处理。提供日常血浆置换的较大的血液病治疗机构,应每年对疾病结果、诊断时间、特殊性治疗的开始时间、临床反应出现的时间、复发率、长期发病率和死亡率等进行回顾性总结。小的机构应考虑制定地区转诊方案,尤其是常规血浆置换开始时间的延迟方面,同时对一个周期血浆置换完成后的长期结果和复发率(包括死亡率)作出地区性评价。这将能查明医疗服务上的不足。

结论

尽管近年来取得了进步,但进一步明确微血管性溶血性贫血的病理生理将有助于对进展期和复发期的疾病诊断、处理和鉴别。目前缺乏客观的临床 资料,迫切需要疾病治疗的临床前瞻对照研究以改善这些疾病的临床疗效。


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