2003年英国血液学会血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）最早由Moschowitz 在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（HUS）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病的病理生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。最近随着对新的von Willebrand 因子（VWF）-金属蛋白酶活性特征的认识（Furlan et al, 1996; Tsai, 1996），以及该因子在某些微血管性溶血疾病中缺乏或有抑制因子存在（Furlan et al, 1997, 1998; Tsai & Lian, 1998），使不同患者的发病机制更加容易明确，并可能更迅速地得到合适的治疗。然而，还存在相当多的问题，如缺乏合理设计的随机临床试验，临床资料未分类和管理。其中部分原因在于患者就诊较分散，首诊医师包括血液学、产科、神经科医师和感染性疾病医师。这个指南的目的在于制定出该疾病的不同临床分型、公认的诊断标准和可供选择的严格的治疗方案。众所周知，目前还缺乏很好的研究结果来支持制定一些标准的方案。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

TTP的发病罕见，发病率3.7/百万人（Torok et al, 1995）。TTP的及时诊断和处理至关重要，早期阶段治疗的延误对疾病预后存在负面影响（Pereira et al, 1995）。

诊断和临床特征

TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良（Pereira et al, 1995; Sarode et al, 1997）。其他症状还有胃肠缺血（表现为腹痛），浆液性视网膜剥离也认为与TTP有关。然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征（Rock et al, 1991）。而HUS的三联征也包括急性肾功能不全、MAHA和血小板减少，因此会造成诊断不明确。另外，发热和肾功能损伤只存在于小部分患者中（Rock et al, 1991, 1998），因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。

临床分型

TTP可以有许多不同的临床表现，临床亚型的不同可能会对疾病处理产生影响。

发病机制

TTP发病机制中最主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且主要影响肾脏和脑血液循环，这决定了其临床表现。当先天性TTP患者的富血小板血浆（PRP）受到剪切压力时，就会发生过度的血小板凝集（Moake et al, 1994），这一过程由超大VWF多聚体（ULVWF）所介导（Moake et al, 1994; Karpman et al, 1997）， ULVWF并不是循环血浆中的正常成分，相反，ULVWF经蛋白水解后以较小的VWF聚合物形式参与循环。在正常血浆中，VWF除了主要的225 kDa亚单位，还能检测到189, 176和140 kDa的片断（Zimmermanet al, 1986; Tsai et al, 1991）。这是由于成熟亚基Tyr-842 和 Met-843残基间的单肽键劈裂所致（Dent et al, 1991）。相同的片断可通过活体内存在的一种新的金属蛋白酶的作用下产生（Furlan et al, 1996; Tsai, 1996）。最近已经证实这一蛋白酶属于ADAMTS家族（含Ⅰ型血小板结合蛋白模体的解聚蛋白和金属蛋白酶）中的新成员即 ADAMTS13 （Fujikawa et al, 2001; Gerritsen et al, 2001; Levy et al, 2001）。这种VWF剪切蛋白酶（VWF－CP）活性的缺乏与获得性和先天性TTP有关。到目前为止，所有的原发性TTP都有严重的蛋白酶缺乏，而继发性TTP蛋白酶活性有可能正常（Veyradier et al, 2001）。在一组111例的血栓性微血管病患者中，有66例被确诊为TTP（25例为原发性，41例为继发性），另外有45例诊断为HUS，TTP的蛋白酶缺乏试验敏感性为89%，特异性为91%。以往的报道认为先天性TTP是由于IgG 亚型的抑制性自身抗体所致（Furlan et al, 1998; Tsai & Lian, 1998）, 但是在上述病例中，只有14例患者（56%）有蛋白酶抑制剂。而由于某种物质的缺乏所致的先天性TTP （Furlan et al, 1997, 1998），可延迟到成人发病（Lammle et al, 2001）。同时，硬化病（Mannucci et al, 2001）、尿毒症（Mannucci et al, 2001）、急性感染（Mannucciet al, 2001）、弥漫性血管内凝血（DIC）（Loof et al, 2001） 和恶性肿瘤（Oleksowicz et al, 1999）也都有VWF-CP活性的降低。因此，尽管TTP对VWF-CP检测很敏感，但VWF-CP活性降低对TTP并无特异性。而且，这种模式不能解释血栓病的解剖学变化。内皮组织是一种异质性组织，受多种因子的调节，包括细胞因子（Drake et al, 1993）、微环境（Aird et al, 1997）和剪切力（White & Fujiwara, 1986）。这些参数任何一种的变化都会影响VWF-CP本身活性或影响VWF对蛋白酶的敏感性。

实验室指征

TTP的常见特征是严重的血小板减少，这可能有助于区分TTP与HUS。在一组病例中，TTP患者的血小板计数较HUS患者为低 （18 ×10⁹ / L : 36×10⁹ / L），然而，由于数值范围较宽，两者存在相当程度的重叠（Veselyet al, 2000）。尽管观察并不一致（Sarode et al, 1997），但严重的血小板减少症（血小板计数< 20 ×10⁹ / L）通常提示预后不良，死亡率增高（Rocket al, 1998）。血小板减少通常伴有明显的微血管溶血，因此血片检查可见红细胞碎片和多染色性。但在临床症状出现后的首个24～48小时内外周血血片可见不到破碎细胞。虽然D二聚体、纤维蛋白降解产物略有增加、并可见到凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）（Monteagudo et al, 1991; Sagripanti et al, 1996; Wadaet al, 1998），但常规凝集物外观通常正常 （Monteagudo et al, 1991; Sagripanti et al, 1996; Rock et al, 1998）。继发性的DIC可能由于组织长期缺血所引起，是预后不良的指征。血浆中纤溶酶原激活物的抑制剂（PAI-1）和血栓调节素（Thrombomodulin）水平的增高（Anthony et al, 1998）提示了内皮功能的紊乱。后者也被认为是预后不良的一个指征（Wada et al, 1998）。血浆中VWF 水平通常急速增加（Rock et al, 1998）。异常的VWF多聚体也常见，在86%TTP患者的发病初期或急性期可发现其明确存在（Moake & McPherson, 1989）。ULVWF多聚体比例为31%，血浆中最大的VWF比例为36%。VWF多聚体分布的急剧变化与临床预后没有明显联系。但在缓解期中，ULVWF多聚体的存在与TTP的间歇性有关（Moake & McPherson, 1989） 。大部分患者肾功能正常，在加拿大单采治疗组（Canadian Apheresis Group）中，只有18%的患者出现肾损伤（Shumak et al, 1995）。肝功能检查常常提示不仅有胆红素升高而且有转氨酶升高。这是肝缺血的表现。直接抗球蛋白试验结果阴性可排除Evans综合征。

以明显肾功能损害为特征的TTP患者，不能明确排除HUS。存在疑问时，应作出假设性的TTP诊断，并进行血浆单采治疗。有时在血小板计数恢复后，肾活检有助于疾病的明确诊断。TTP中，小动脉和毛细血管的血栓症明显。血栓主要由血小板组成，VWF紧密着色。与DIC中形成的血栓相比（Asada et al, 1985），纤维蛋白和纤维蛋白原只可见到弱着色。细动脉的动脉瘤可能导致 与肾小球有亲缘保守关系的血管球样结构的形成 （Katoh & Shigematsu, 1999）。当电子显微镜下观察到基本的组织学变化为血管小球和小动脉的纤维蛋白血栓和毛细血管壁内皮下层增厚时，应利用这些特征与HUS进行比较 （Remuzzi &Ruggenenti, 1995）。一旦作出TTP的诊断，就需要考虑发病原因，包括药物、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和感染，尤其是埃希氏大肠杆菌（E. coli）0157:H7和人类免疫缺陷病毒（HIV）。虽然埃希氏大肠杆菌0157:H7与HUS的联系更为密切，但还是有几个病例有TTP的特征（Morrison et al, 1986; Kovacs et al, 1990），值得一提的是，在29例流行性HUS患儿中，有1例被检测出VWF-CP缺乏，25例志贺样毒素（verotoxin, VT）为阳性（Hunt et al, 2001）。美国提供的1988～1991年间的数据提示TTP的死亡率为4.4%（Torok et al, 1995），但在几组病例中，有14%的患者与HIV感染有关 （Ucar et al, 1994）。当CD4数小于250×109 / L时，危险系数最大（de Man et al, 1997）。因此，对所有的患者都应该进行HIV的血清检测。由于治疗中会涉及到大量的供者，因此推荐对每个患者进行乙肝和丙肝的血清学检测。

建议
当患者如出现不明原因的微血管性溶血性贫血和血小板减少，但缺乏TTP诊断性试验时，应先诊断为TTP并开始治疗。常规检查应包括血细胞计数、血片、凝血筛检、乳酸脱氢酶（LDH）、直接抗球蛋白试验（DIT）、尿素、电解质、肝功能和尿液试纸的蛋白检测等内容。并考虑潜在促变剂的作用。在进行诊断时建议同时进行HIV和肝炎病毒的血清学检测（Grade C, level IV）。