2003年英国血液学会血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南

2007-03-05 00:00 来源:丁香园 作者:英国血液学会
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急性特发性TTP的处理

血浆置换

急性TTP的主要处理方法是进行每日的血浆置换。由于该方法的使用,死亡率从超过90%下降至现今的10~30%。血浆置换优于血浆输注, 在加拿大单采治疗组的随机试验研究中,将102例患者分成新鲜冰冻血浆(FFP)置换和输注两组,均在进入试验后的第一个9天中的第7天进行。血浆置换组在第一个疗程末期和6个月后均有明显治疗效果。两组比较,血浆置换组有效率分别为 47% 和78% ,而血浆输注组则为25% 和49%。两者的死亡率分别为22%和37%,前者的死亡率较低 (Rock et al, 1991)。 血浆置换应该在发病后的24小时内进行,因为初期治疗的延误会使治疗失败的可能增加 (Pereira et al, 1995)。如果患者出现肾损伤、心脏损伤和昏迷,只要有可能都应尽可能给予血浆置换。意识障碍的加重被认为是预后不良的一个因素,其总生存率(overall survival)为54%(Sarode et al, 1997)。血浆置换后获得缓解所需要的时间差别很大,在上述研究中取得缓解的中位数时间为15.8天(3~36天)。哪怕是过早地撤掉一次血浆置换亦可能导致病情恶化,因此患者需要在每日都能提供血浆置换的治疗中心接受治疗。

血浆置换的疗效是勿庸置疑的,但最佳的血浆置换疗法值得探讨。在加拿大单采治疗组的研究中,最初的3天给予1.5个容积的血浆置换,接着则给予1.0容积的血浆置换。这种方法是否优于从开始就一直使用相同体积的置换方法,目前尚不清楚。现在许多中心采用单一体积的血浆置换,对难治性患者则给予更大量的置换。同样,血浆置换的最佳持续时间也不明确。经验上推荐在患者取得完全缓解,即神经症状正常、血小板和LDH正常、血色素上升后,至少再进行2天的血浆置换。美国血库协会(AABB)推荐进行每日的血浆置换,直至血小板计数达到150×109 / L以上2~3 天 (AABB Extracorporeal Therapy Committee, 1992)。另外普遍认为血浆置换的频率应逐步减少,以免突然停止而导致早期复发的可能,但该结论并非来自临床的试验结果。

对于置换液的选择也有争议,冷上清(cryosupernatant)中没有FFP和冷凝蛋白质中存在的大VWF多聚体,治疗效果至少与FFP一样。初治患者在采用冷上清进行七次置换后,有效率达到75%。一个月生存率为95%,与过去采用FFP治疗的病例比较,冷上清的疗效优于FFP (Rock et al, 1996)。然而,北美TTP治疗组的前瞻性随机研究发现,诊断后分别采用FFP和冷上清进行置换,两者的效果没有明显区别,但该试验中只包括27例患者(Zeigler et al, 2001)。需要进一步的大样本研究来比较两者的效果,加拿大目前正在进行这种大样本随机对照研究。

血浆置换常伴有副反应出现,在一项研究中,9.7%置换过程中会发生副反应,过敏反应发生几率为0.25%(Mokrzycki & Kaplan, 1994)。经S /D处理过的血浆(S /D 血浆)不仅可以减少病毒传染的危险,同时可以降低过敏反应的发生。这是因为这种血浆最大程度地去除了可能引起免疫性反应的抗体。S/D 血浆类似于冷上清,因具备有利的多聚体特性,问世后即被用作置换液 (Evans et al, 1999)。然而,由于病例太少,未见发表的与FFP或冷上清效果进行比较的相关资料。要明确了解S/ D血浆治疗TTP的效果,需要进一步的临床研究。尽管通常选择血浆置换作为首选治疗,但是在不能实施血浆置换时,还是需要血浆输注(30 ml/kg /d)。此过程可能危及心功能,有突发心衰的可能,需谨慎处理。

建议
建议在发病时每日给予单一体积的血浆置换(Grade A, level Ib),而且最好在发病24小时内实施(Grade C, level IV)。利用冷上清作为置换液的效果可能要优于FFP (Grade B, level III)。在取得完全缓解后每日血浆置换至少再持续2天(Grade C, level IV) 。

辅助治疗

皮质激素
尽管类固醇对TTP的疗效不明确,但仍然被广泛使用。在一项研究中,55位除了头痛以外没有其他神经系统不适的TTP患者对类固醇单独治疗有反应,虽然54例患者中有44%由于病情恶化或症状无改善而进一步采取了血浆置换(Bell et al, 1991)。类固醇也可联合血浆置换用于TTP患者的最初治疗。静脉注射甲基强的松(2 mg / kg /d )联合每日血浆置换可使完全缓解率达到76% (Perotti et al, 1996)。但是目前没有研究表明这种联合治疗是否优于单独血浆置换。对使用的剂量和模式也没有统一的认识。尽管缺乏足够的证据,这种联合治疗还是有望成为标准治疗方案。最近研究表明,由循环中抑制性IgG抗体亚型所致的继发性VWF-CP功能缺陷是TTP发病的关键因素 (Furlan et al, 1998; Tsai & Lian, 1998)。从这点看来,对每个患者均给予类固醇治疗是合理的。

建议
所有患者都应采用辅助性皮质激素治疗(Grade B, level III)。为取得有效地免疫抑制作用并减少由于长期激素使用引起的副反应,建议使用静脉注射甲基强的松(1 g /d)连续3天(Grade C, level IV)。

抗血小板药物
抗血小板药物在TTP中的使用还存在争议。噻氯匹定(ticlopidine)及其类似物氯吡格雷(clopidogrel)能抑制ADP-血小板之间的反应,干扰剪切力引起的聚集,可能对TTP有效。一项研究发现在TTP取得缓解后,使用噻氯匹定治疗12个月,TTP复发率从21.4%降至6.25%(Bobbio-Pallavicini et al, 1997),从而认为噻氯匹定可使潜在的复发率降低。但是病例的随访工作在此结果发表时还在进行(Bennet et al, 1998)。氯吡格雷 (Bennet et al, 2000) 也被认为与TTP的发生有关。与噻氯匹定相关的TTP发生率预计为1/1600~5000,而与氯吡格雷则为1.5~5.8/ 百万。后者的数值与自发性TTP的发生率相近,两者之间的联系尚存在争议。在这些病例中都检测到VWF-CP 的自身抗体(Bennet et al, 2000; Tsai et al, 2000)。血浆置换对这些病例有效,生存率为76~91%,效果优于血浆输注(Bennetet al, 1998, 2000)。因此对有TTP病史的患者应避免使用噻氯匹定和氯吡格雷 。

阿司匹林(aspirin)和双嘧达莫(dipyridamole)都一直用于TTP的早期治疗。联合应用阿司匹林、双嘧达莫和血浆置换治疗,第六个月的反应率为78%(Rock et al, 1991)。为比较阿司匹林、双嘧达莫与TTP标准疗法(血浆置换和类固醇)的治疗效果,在一组前瞻性的随机化试验中发现各组的总体发应率类似。使用了抗血小板药物治疗组,第15天的死亡率有下降趋势,而出血机会却没有增加 (Bobbio-Pallavicini et al, 1997)。与此相反的是,在另一个回顾性研究中发现14例接受抗血小板药物治疗的患者中有5例出现了严重的出血现象(Rosove et al, 1982)。需要指出的是,这组患者使用的是大剂量(0.9~2.7 g/d 阿司匹林). 由于在恢复期血小板计数的升高与血栓的形成相关,尽管抗血小板药物的疗效尚未证明,但是当血小板计数超过50×109/l时,使用阿司匹林还是一种合理的疗法。

建议
在血小板恢复期(血小板计数> 50×109/L)时,推荐使用低剂量的阿司匹林(75 mg o.d.)(Grade C, level IV)。

支持治疗

红细胞输注是一项基本治疗。但是缺乏一种单一可靠的参数来作为红细胞输注的指征。 当红细胞输注指征分别为血红蛋白7 g / dl和10 g/dl时,两者的生存率相同(Hebertet al, 1999)。由于TTP患者可出现心脏微血管血栓引起的急性出血和心功能不全症状,因此必须先评估患者情况,考虑输注的利弊后再进行输注。所有的患者都应该接受叶酸的辅助治疗。由于血小板输注可暂时导致病情恶化,因而不予使用,除非出现威胁生命安全的出血时才考虑使用(Harkness et al, 1981; Gordon et al, 1987) 。一些医疗中心建议预防性使用苯妥英钠(phenytoin)以减少继发性惊厥的发生。然而35%的患者完全没有神经症状,惊厥只在剩下的少部分患者中出现 (Rock et al, 1991)。因而应使用苯妥英钠对惊厥进行二级而不是一级预防。虽然发热是TTP的一个特征性临床表现,但还需要寻找潜在的感染源,如果感染未及时治疗,将影响血浆置换的疗效并导致早期复发。乙型肝炎疫苗应用于所有患者,在患者血小板计数大于50 ×109 / L时使用是安全的。

建议
红细胞输注应根据临床需要使用 (Grade B, level III)。叶酸应用于所有患者。一般不予血小板输注,除非发生致命性出血。乙型肝炎疫苗对所有患者推荐使用(Grade C, level IV)。

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