2003年英国血液学会血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南

2007-03-05 00:00 来源:丁香园 作者:英国血液学会
字体大小
- | +
溶血性尿毒症综合征(HUS)

HUS的特征性表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能衰竭 (Gasser et al, 1955)。该疾病还与其他多器官疾病相关,包括小肠结肠炎、神经系统症状、肝损害、胰腺疾病和心脏疾病。这些患者的临床表现与TTP有相似,尤其是出现神经症状时 (Seigler, 1994)。尽可能区分两者对于制定最适宜的治疗方案非常重要的。

临床特点和发病机理

与罕见或不典型的病例相比,流行性(D+)HUS通常会出现前驱症状血性腹泻,(Milford et al, 1990)。并进一步发现HUS是由于感染了能产生志贺样毒素(verotoxin,VT)的生物体所致。这代表了日益增加的公众卫生问题(Dundas & Todd, 1999)。 E. coli O157:H7 是英国最常见的产生VT的生物体。临床可出现无症状感染和血性腹泻、出血性结肠炎和HUS。在最近的爆发病例中,志贺样毒素肠球菌(VTEC)相关性HUS占到20%,主要影响的是儿童和老人(Dundas et al, 2001)。 

产生VT的生物体具有产生一种或更多种VT(或志贺菌毒素(Shiga toxin)S1、S2)的特点(Tesh & O’Brien, 1991),正是这些毒素导致了HUS的发生。当服用了污染的食品或水后,这些生物体和肠壁上的受体结合而停留在肠道中(Nataro &Kaper, 1998)。有认为毒素通过中性粒细胞(Te Loo et al, 2000)与靶组织上的N-脂酰鞘氨醇三已糖苷(globotriosyl ceramide , Gb)受体结合,尤其是肾小球微血管内皮细胞(Zojaet al, 1992)。毒素的B亚单位与宿主受体结合后(Lingwood et al, 1987), A亚单位随后进入细胞,游离的A链在核糖体RNA(rRNA)的一个位点上切下腺嘌呤,该位点为aminocyl tRNA结合处,从而破坏肽链和蛋白质合成(Obrig et al, 1987)。在体外通过caspase蛋白酶依赖性的机理,发现VT能诱导某些内皮细胞和原代培养细胞的凋亡 (Lucas et al, 2000)。

实验室指征和研究

预后不良的指征包括中性细胞数增加(Walters et al, 1989)。严重的血栓性血小板减少并不多见,但血栓性血小板减少持续10天以上往往会导致长期的肾脏后遗症。1年以上的持续性蛋白尿可能会使肾功能不全进行性加剧 (Moghalet al, 1998)。因此,对所有的患者都要进行长期随访。早期常可见溶血和红细胞碎片,但不随血小板计数上升而进展。与DIC比较,HUS凝血试验除了D二聚体轻微的升高,其他都正常 (Rose & Chant, 1998)。在发病的急性期,VWF水平明显升高,但不一定可见ULVWF (Rose et al, 1984)。VIII因子的水平与临床表现无关联(Milford et al, 1991),但较高的PAI-1水平与血小板恢复时间相关,并提示疾病预后不良(Chant et al,1994)。与TTP不同的是,在29例D+ HUS (25 VTEC阳性)儿童患者中有28例未发现有VWF-CP的缺乏(Hunt et al, 2001)。早期的大便培养是诊断VTEC相关性HUS的必要检查(Karch et al, 1995)。在急性期血清学诊断没有帮助,因为虽有报道IgG酶联免疫吸附试验有95%敏感性和94%特异性,但目前的IgM试验并不可靠(Reymond et al, 1996)。

D+HUS的处理

目前关于HUS治疗的随机研究较少。D+ HUS患者的预后更多是依靠支持治疗(Kaplan et al, 1998)。因此,在病情的任一阶段都应该征求肾病专家的意见。正如低钠血症的谨慎处理,谨慎地给予再水化是基本措施,但必须避免过度水化而导致肺水肿。选用血管紧张素酶抑制剂(ACEI)可成功治疗高血压(Hoorntje et al, 1981; Monnens et al,1981)。虽然控制血压和适当使用透析治疗使肾脏引起的死亡率和发病率下降,但额外的肾脏问题仍成为目前主要的死亡原因(Robson et al, 1991a)。对其他治疗没有反应的严重HUS患者,仍然提倡行双侧肾脏切除术(Remuzzi et al, 1996; Ruggenenti & Remuzzi,1996)。血液输注则根据临床评估而定。和TTP的治疗一样,应避免血小板输注。长期的观察发现高血压和肾脏损害会有进展,因此要求长期的随访。

对两次E. coli 0157:H7感染爆发的回顾性分析表明,止泻药物对E. coli 0157:H7感染无效(Cimolai et al, 1994)。止泻药物使用超过24小时会使HUS病情进展,并增加中枢神经系统问题(Cimolai et al, 1992)。在最近发生于苏格兰Lanarkshir的疫情中,胃酸较低的成人(有胃切除史或服用质子泵抑制剂)HUS出现和死亡的几率明显增加。最近的大规模样本研究中发现儿童患者使用抗生素越多,出现HUS的几率更大,因此应避免使用抗生素 (Wong et al, 2000)。在体外的研究表明,几种抗菌药物能增加E. coli 0157:H7毒素的释放(Grif et al, 1998), 而且有一些还能诱导志贺菌毒素2基因(Zimmerhacki, 2000)。

建议
对于D+ HUS的最佳处理应要求谨慎补液、维持电解质平衡和控制血压(Grade C, level IV)。必要时给予肾脏透析(Grade C, level IV)。止泻药物和抗生素对治疗不利,应避免使用(Grade B, level III)。 z G&b9x X c)

FFP和治疗性血浆置换

在两项FFP用于D+HUS治疗的研究中,没有明确发现FFP对病程和转归有利。(Loirat et al,1988; Rizzoni et al, 1988)。而且FFP还存在许多潜在风险包括液体过量(尤其是少儿和老人)、高蛋白血症、高血压、病毒传播和肾损害。因此FFP未被证实对治疗有好处,而且存在潜在害处。目前没有关于治疗性血浆置换用于D+HUS治疗的对照性试验研究。关于血浆去除治疗儿童患者有报道,但没有证据支持其目前的使用(Gianviti et al, 1993)。成人D+ HUS多见于老年患者,常有神经症状和较高的死亡率。在加拿大护理中心发生的一起暴发中,12例D+HUS患者中,未接受血浆置换的11例患者发生死亡(Carter et al, 1987)。在Lanarkshire发生的一起E. coli 0157:H7爆发感染中,22例患者中16例使用了血浆置换,整体死亡率为45%(Dundas et al, 1999),但有62%的接受血浆置换患者出现非致命性肺水肿,因此很难从中得出血浆置换是否有利的结论。

建议
目前没有证据说明FFP (Grade B, level IIa)或者治疗性血浆置换(Grade C, level IV)能改善预后。

支持性治疗

目前没有证据支持抗血小板药物(O’Regan et al, 1980)、抗凝剂(Proesmans & Eeckels, 1974)、纤维蛋白溶解药物(Loirat et al, 1984)的使用。静脉输注免疫球蛋白被发现能抑制VT1,但非VT2,对D+HUS没有作用(Robson et al, 1991b)。抗氧化剂尤其是维生素E不能提高患者治疗结果。在一个双盲试验中,甲基强的松对减少血液输注、惊厥发作和肾脏透析等没有作用,不推荐使用(Perez et al, 1998)。

建议
对HUS患者不推荐给予辅助治疗(Grade C, level IV)。

展望
对感染VTEC肠炎导致HUS的儿童患者,从出现腹泻到发生肾损伤的时间为5~9天。一种合成的三糖Synsorb-Pk,以共价键与连接VT1和VT2的红色硅藻土色谱载体(chromosorb)结合,能吸收VTEC的多粘菌素提取物中的VT,同时,在体外将其与肠道感染导致出血性肠炎或HUS的儿童的粪便混合能抑制VT(Armstrong et al, 1995)。对前驱期VTEC治疗的随机前瞻研究正在开展。目前进行评估的治疗措施包括改良志贺菌毒素的免疫疗法(Bast et al, 1997) 和一种丝氨酸蛋白酶——galexate mesilate,后者据报道能阻止单核细胞产生的细胞因子(Kusunoki et al, 1998)。

总之,对D+HUS治疗首先要谨慎补液、维持电解质平衡,必要时给予肾脏透析。其他的治疗措施未被证明有效,治疗的首要原则要保证其无害性。调节HUS细胞因子反应的药物,或抑制内皮细胞凋亡的血小板作用药物,此类研究只能在随机前瞻性试验中考虑开展。

D–HUS的处理

目前对这种散发性HUS的最佳处理更为不明确。与D+HUS比较,此类患者死亡率高,发病期长。在几个家族性病例的研究中,发现与补体因子H的不足或缺陷有关(Noris et al,1998)。H因子通过与B因子竞争性结合C3b从而选择性控制C3/C5转移酶的补体途径的活化。H因子减少或不正常时不能有效阻止过多C3活化、膜沉积和内皮细胞损伤。在家族性HUS患者中发现73%的C3水平的下降,而对照组仅为16%(P=0.001),因此建议对这些患者进行此项检查的普查(Noris et al, 1998)。治疗上仍采用传统的治疗性血浆置换,但复发率很高,并且不能有效阻止慢性肾损害的进展(Ohali et al, 1998;Rougier et al, 1998; Warwicker et al, 1998, 1999)。在理论上,可以补充血浆H因子,但还未经证实。对这些患者,经验上建议利用血液透析治疗。

分页: [ 1 ]   [ 2 ]   [ 3 ]   [ 4 ]   [ 5 ]  

编辑: bluelove

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论