尽管使用血浆置换±皮质类固醇治疗后患者生存率有所增加，但是仍有部分临床亚型对治疗反应较慢或不完全。难治性TTP可定义为：持续性血小板减少（血小板计数< 150×109 / L）或每日血浆置换连续7天后LDH仍然升高。由于此种情况病例较少及其异质性，因而尚无开展此类临床研究。
血浆置换处理
有报道利用冷上清（Molinari et al, 1993）或S/D 血浆（Harrison et al, 1996）代替FFP作为置换液的血浆置换对难治性患者有效。这两种缺少巨大VWF多聚体的血浆，在此过程中可能有重要意义。因此，当每日血浆置换连续7天后患者没有出现有效反应或临床症状出现急剧恶化时，应更换置换液。亚甲基兰（MB）处理过的FFP也用于TTP的治疗（Martinez et al, 2000）， 但目前临床经验极为有限。同时，与S/D 血浆不同的是，其中的VWF多聚体结构未被改进。要明确MB、冷上清对TTP是否有效，还需进一步的临床资料。强化血浆置换疗法即12小时内置换一次或用双倍体积置换也用于难治性TTP的治疗。目前这种方法仅凭经验操作。
建议
目前，可利用缺乏大分子量的VWF多聚体的其他血浆置换液如冷上清、S/D血浆用于难治性病例的治疗（Grade C, level IV）。对有生命危险的病例应考虑强化血浆置换治疗 （Grade C, level IV）。
长春新碱（Vincristine）
尽管长春新碱经常用于难治性TTP的治疗，但只有个别病例或者回顾性的研究报道了其治疗的有效性。不过这仍然表明在难治病人中长春新碱与血小板的暂时恢复有关联 （Welborn et al, 1990; O’Connoret al, 1992; Bobbio-Pallavicini et al, 1994）。一项小规模回顾性研究（Mazzei et al, 1998）建议早期使用长春新碱（病情出现的3天内）。但长春新碱有增加神经系统疾病发生的危险，而且临床作用不明确。需要进行更大量的研究来证明其作用后才可用于难治性病例的治疗。不同剂量的使用方法有很多，但任何一种方法都没有明确的优点。目前常采取每隔3～4天给予1mg药物，总数为4次的使用方法，因为这样既保持了其有效性又限制其毒性。大剂量长春新碱的使用显然是有效的，但长春新碱的作用机理至今尚不清楚。
建议
每隔3～4天给予1mg长春新碱，总数为4次的使用方法被推荐用于难治性TTP的治疗 （GradeC, level IV）。
环磷酰胺（Cyclophosphamide）
环磷酰胺也被推荐用于TTP的治疗，尤其对于再次复发的患者 （严重的间歇性TTP）（Bird et al, 1990; Udvardy & Rak, 1990; Strutzet al, 1998）。尽管报道的病例极其有限，但无论每日用药或者脉冲式治疗都是有效的。环磷酰胺是有效的免疫抑制剂，这可能就是其有效果的原因。
环孢霉素（Cyclosporine）
尽管有增加出现骨髓移植后微血管血栓的风险，但仍有文献报道环孢霉素能有效用于难治性TTP （Hand et al, 1998）、严重的间歇性TTP（Pasquale et al, 1998）和自体骨髓移植后TTP （Van Ojik et al,1997） 的治疗。这与目前TTP的自体免疫模型和环孢霉素的免疫抑制作用是相吻合的。尽管这些患者不能排除有自愈的可能性，但对治疗的临床和血液学反应均出现于治疗开始后7～14天内。因而环孢霉素被认为是治疗这些难治性患者的一种有效治疗方法。然而，这其中还有许多问题没有解决：治疗的理想时间还不清楚及停用药物后的复发率（Handet al, 1998; Pasquale et al, 1998）；理想的治疗剂量范围也不清楚，目前一直使用的指标为血浆浓度200～300ug/L。同时还应考虑药物潜在的毒性。
建议
利用环磷酰胺或环孢霉素加强免疫抑制治疗推荐用于严重的难治性TTP和反复性TTP的治疗 （Grade C, level IV）。
恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗
对VWF-CP的分析证实了临床推测：TTP是一组异质性的疾病组合。很早以前就有这样的推测，血浆置换治疗BMT（骨髓移植）相关性TTP极少有效，这表明存在其他的病理机制。这个推测目前已被证实：在一组8例BMT相关性TTP患者中，只有1例出现VWF-CP的轻微减少，其余7例正常 （van der Plas et al, 1999）。对这组患者没有有效的治疗方法。尽管环孢霉素与TBI都被认为是引起异基因骨髓移植（allo-BMT）相关性TTP的危险因素，但还有报道可利用环孢霉素治疗自体BMT相关性TTP （Van Ojik et al, 1997），在allo-BMT 中，环孢霉素应被停用。对这些病例蛋白质A柱状免疫吸附是否有效尚不清楚。但对血浆置换通常无效的恶性肿瘤相关性TTP，使用这种改良方法是有效的。一个回顾性研究发现，血浆置换无效的10例患者中有7例对改良方法有效（Gaddis et al, 1997）。
建议
恶性肿瘤和BMT相关性TTP通常对血浆置换无效，可以考虑使用蛋白质A柱状免疫吸附（Grade C, level IV）。
复发的处理
尽管有80%以上的患者可取得缓解，但还是存在随后的复发问题。加拿大血液单采组随访TTP患者10年以上，发现有36%的患者复发。8年后也有患者发生复发 （Shumaket al, 1995）。所有的患者应警惕复发的可能性，一旦出现复发的症状应及时就诊。尽管在缓解期ULVWF与病情间歇性有关，目前还不可能确定患者复发的风险性 （Moake & McPherson, 1989）。对能否采取某一有效干涉手段以减少其风险，尚无结论。脾切除术一直被提倡为一种减少复发率的手段。一个包括6例病例的回顾性研究中发现，在血液病缓解期给患者行脾切除术后，患者每年的复发率从2.3 ± 2.0降至0.1 ± 0.1 （Crowtheret al, 1996）。但是术后可引起TTP的急剧恶化，因此不能轻易手术。也可选择抗血小板药物。患者取得缓解后，接受噻氯匹定治疗12个月其复发率下降 （Bobbio-Pallaviciniet al, 1997）。由于噻氯匹定本身也与TTP有关 （Bennet et al, 1998），因此不再提倡使用。但有些中心还是经验性地给患者使用阿司匹林（75mg/d）治疗，目前没有文章发表支持此方法。
建议
复发很常见，如果患者出现提示复发的症状，应注意及时的自我发现 （Grade B, level III）。
先天性TTP
临床表现
先天性TTP极其罕见，文献报道的病例少于50例。通常发生于婴儿或少儿阶段，出现间歇性（通常在21～28天之间）溶血和血小板减少（Chintagumpala et al, 1992; Moake et al, 1994）。在稍大的年龄阶段，患者间歇性TTP的症状会出现轻微变化（Karpman et al, 1996; Barbotet al, 2000）。这些症状被称为经典的五联征：微血管性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、肾功能不全和发热，通常以发热症状为先 （Upshaw, 1978; Karpman et al, 1996）。所有的表现都会在缓解期出现ULVWF聚合体，与缺陷性分泌后VWF处理相合 （Moake & McPherson, 1989; Chintagumpala et al, 1992）。实际上，最近发现先天性TTP与新VWF-CP的绝对缺少有关（低于5%的正常水平）（Furlan et al, 1997, 1998; Allford et al, 2000）。现今已证实VWF-CP为ADAMTS13,对先天性TTP家族进行DNA分析，发现位于ADAMTS13基因上的9q34染色体发生突变 （Levy et al, 2001）。临床上发现在这种情况下，血浆输注是有效的，不必要求血浆置换，这与上述研究结果相符。
处理
通过预防性的输注FFP（Moake et al, 1985; Barbot et al, 2000）、冷上清（Moake et al, 1985）和S/D血浆（Moake et al, 1994），TTP患者可以成功地取得长期缓解。通常要求每隔3～4周进行一次治疗（Chintagumpalaet al, 1992）。血浆输注可专用于轻微患者的临床症状期（Karpmanet al, 1996; Allford et al, 2000）。S/D血浆由于经过病毒灭活处理，减少了病毒性传染的机会，成为一种有吸引力的治疗选择。但值得注意的是，在这个过程中，非亲脂性病毒并未被灭活，而且该制品是大量供者的混合血浆。应当为所有患者接种肝炎疫苗。
建议
对于严重的先天性TTP应每隔3～4周给予血浆的预防性输注 （Grade B, level IIb）。血浆输注可专用于轻微患者的症状期（Grade C, level IV）。 如有可能应给予经病毒灭活处理的制品（Grade C, level IV）。乙型肝炎疫苗推荐用于所有患者（Grade B, level III）。
