2006年EAU泌尿系结石诊疗指南（三）

14.2.1噻嗪类药物
    氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、三氯噻嗪和吲达帕胺等已用于预防钙结石患者的复发。用噻嗪类药物治疗的目的是降低高钙尿患者的钙排泄量，但是人们发现，它们也可使尿钙水平正常的患者的钙排泄量降低[7]。噻嗪类药物降低尿钙的作用机制是调节近端和远端肾小管对钙的重吸收[7,8]。另外，还发现噻嗪类药物也可以减少草酸盐的排泄，这可能是由于其减少了肠道内钙的重吸收所致[9-11]。然而，在临床研究中关于噻嗪类药物减少尿中草酸盐排泄的观察结果并不一致。

    使用噻嗪类药物防治结石已有三十多年的临床经验。自1970年Yedt[12]关于使用噻嗪类药物的报道后，已有大量文章的发表，大部分研究都认为此药物对于预防结石复发有肯定的疗效。

    有十项随机性研究对噻嗪类药物的临床疗效进行了评估，其中四项包括有安慰剂对照组。虽然有两项短期的安慰剂对照研究[13,14]没能肯定噻嗪类有积极的疗效，但在另三项研究中（有三年随访期）[15-18]显示：噻嗪类治疗组的复发率有显著降低。在使用噻嗪类药物治疗2.3年和4.3年后，与保守治疗的患者对比，得到了类似的结果[19-21]。对结石复发的患者间歇性地给予噻嗪类治疗同样能显著降低结石的形成率[22]。

    在其它一些研究中，噻嗪类药物治疗的患者与未用过任何药物治疗的患者相比较，同样可以观察到复发率的降低[23-26]。但另一些研究结果却没有说服力[27,28]。

    另外，对随机性研究的荟萃分析也进一步支持噻嗪类药物具有较好的疗效：即进行积极药物治疗的效果要明显优于只用安慰剂的或未进行治疗的效果（p＜0.02）[29]。

    噻嗪类药物的主要缺点是其副作用，如发生血钙正常的甲状旁腺机能亢进（HPT）、糖尿病、痛风以及勃起功能障碍等，可导致患者对药物耐受性的下降和较高的停药率。患者对药物的依从性通常只有50%～70%。

    噻嗪类药物的使用是否仅针对有高尿钙的患者，或没有高尿钙的患者也能应用，目前还没有确定的结论。在三项选择高钙尿患者进行的随机性研究[19-21]中，结果均显示噻嗪类药物有积极的治疗作用。

    在另外七项未做任何选择的随机性研究中，有五项报道噻嗪类药物有显著疗效。由于在未做选择的结石患者中也经常会有高钙尿的病例，所以此结果并没有说服力。选择噻嗪类药物的主要适应症应该是患者有高钙尿。在无高尿钙排泄时，其它的治疗方式可能是更合适的选择。无论在何种情况下，当考虑使用药物治疗时，我们都必须权衡该项治疗的积极作用以及它的副作用。

14.2.2 碱性枸橼酸盐
    碱性枸橼酸盐通常应用于低枸橼酸尿的患者，以增加尿中的枸橼酸。在有钙结石的患者中，经常发现其枸橼酸的排泄量降低。枸橼酸可以螯合钙离子从而降低草酸钙和磷酸钙的离子活度积。而且，枸橼酸也是这些晶体生长和聚集的抑制物[30]。给予碱性盐会使尿PH值升高，并增加枸橼酸盐的排泄。还有报道指出：使用碱性枸橼酸盐有利于残余结石碎片的清除（见下）。

    给予枸橼酸制剂后导致枸橼酸排泄的增加，最重要的因素是肾小管细胞的碱化作用，而仅有很少一部分外源性摄入的枸橼酸盐是随尿排出的。

    用来预防钙结石复发的碱化剂有枸橼酸钾钠、枸橼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾镁、碳酸氢钾以及碳酸氢钠。

    对碱性枸橼酸盐的使用做了四项随机性研究：关于枸橼酸钾两项[31,32]，枸橼酸钾钠一项[33]，枸橼酸钠镁一项[34]。在使用枸橼酸钾的两项研究中均显示能显著降低结石复发率。使用枸橼酸钾镁的研究也报道有较好的疗效，而只有使用枸橼酸钾钠的研究组与未治疗组相比疗效无显著性差异。

    另一些关于碱性枸橼酸盐的非随机性研究则有不一致的结果。然而总体印象是：在防治结石的复发方面，枸橼酸钾[31,32,35-40]比枸橼酸钾钠[2,33,41,42]更具有潜力。通过观察枸橼酸钾和枸橼酸钠对尿液成分的不同影响，同样也支持上述结论[43]。

    虽然枸橼酸钾镁能有效地预防结石的复发，但这种药物尚未广泛用于临床。需要进一步研究该药物是否比枸橼酸钾更有效。

    目前还没有相关研究说明碱性枸橼酸盐是否应该有选择性地应用于低枸橼酸尿的患者，或可以非选择性地应用。然而，通过对文献资料的比较发现，现在更趋向于采用选择性的治疗方案[44]。而对随机性研究的荟萃分析并不能充分评价相应的治疗效果[29]。
已有研究机构对在冲击波碎石术后，碱性枸橼酸盐能否增加结石清除率的作用进行了研究, 其中包括欧洲的多中心研究（尚未完成最后的分析）。结论与以前的研究相同，即枸橼酸钾钠[45]和枸橼酸钾[40,46]都能增加结石碎片的清除率。

    服用碱性枸橼酸盐的副作用发生率高，患者耐受性不超过50%。由于碱性枸橼酸盐对草酸钙、磷酸钙结晶以及结石形成有多方面的影响，故被推荐用于预防结石复发。

    推荐药物为枸橼酸钾。尽管其对具有低枸橼酸排泄的患者可能是最有效的，但到目前为止还没有文献能提供可靠的证据来支持该观点，故仍有待进一步的研究证实。理论上pH值的升高可增加形成磷酸钙结石的风险，但尚未见到有关于这一问题的文献报道。

14.2.3 正磷酸盐
    复发的草酸钙结石患者服用正磷酸盐, 其理论依据是能减少钙的排泄以及增加焦磷酸盐的排泄。而后者是草酸钙和磷酸钙晶体生长的抑制物。一般认为其对尿钙的影响是由于1,25（OH）₂-维生素D介导的钙吸收和骨重吸收的减少。也有报道指出服用正磷酸盐（中性）能增加尿液中的枸橼酸。

    目前关于正磷酸盐对结石形成的影响的研究并不多。一组随机性的安慰剂对照研究中，在服用磷酸二氢钾的3年内，正磷酸盐治疗组的结石形成率增加[47]。

    有两项随机性研究也对使用磷酸盐治疗3年内的结石形成率进行了分析[16, 17]。这两个研究的病例数都较少，且治疗组和非治疗组的结果在统计学上无显著性差异。在另一些无对照的研究中[48,49]，也不能证实采用磷酸盐治疗有确切疗效。不过还是有能使结石形成率降低的文献报道[50,51]。综上所述，目前还缺少科学的依据证实磷酸盐能有效预防钙结石的形成[29,52]。

    尽管有报道指出患者对该治疗的耐受性较好，但如腹泻、腹部痉挛性疼痛、恶心和呕吐等副作用仍很常见。此外，还需要考虑对PTH（甲状旁腺激素）的影响。磷酸二氢钾缓慢释放有可能减少副作用的产生[53]。尚未阐明服用磷酸盐对磷酸钙结石形成的影响。

    目前只有非常微弱的证据表明正磷酸盐能显著减少草酸钙结石的形成。尽管对于吸收性高钙尿的患者而言，该治疗方式可能是一种选择，但尚无充分的依据来推荐使用这种药物。

14.2.4  镁剂
    镁排泄的增加能够降低草酸钙的离子活度积，并能抑制磷酸钙晶体的生长。另外也可能增加枸橼酸盐的排泄[54]。在磷酸钙不同的晶体态之间的转化方面，镁也被认为有重要作用。因此认为含高浓度镁的尿液能够降低磷酸氢钙形成的风险。

    已有氧化镁、氢氧化镁、枸橼酸钾镁和门冬氨酸钾镁等应用于临床。枸橼酸钾镁的效果已在与碱性枸橼酸盐有关的章节中（14.2.2章节）讨论过。

    有两项关于镁的临床疗效的随机性研究，一项是使用氢氧化镁组与安慰剂对照组的比较[55]；另一项是使用氧化镁组与未治疗组之间的比较[16]。尽管两项研究分别进行了4年和3年的随访，但都未能显示上述药物对结石形成的影响有统计学上的差异。

     以前所报道[56,57]的关于服用镁剂的积极疗效并未能在近期的对照性研究中得到证实[52,29]。因此，尚缺乏足够的依据来推荐镁剂作为预防钙结石的单一疗法。

14.2.5 别嘌呤醇
    在阐明了高尿酸尿与草酸钙结石形成之间的关系后，遂引入别嘌呤醇来抑制草酸钙结石的形成[58]。别嘌呤醇对草酸钙结石形成的影响，可能是通过以下机制介导：减少盐析效应；降低可促进草酸钙沉淀的尿酸或尿酸盐结晶的形成；使胶体尿酸盐与大分子抑制物之间形成复合物，以及（或者）可能减少草酸盐的排泄。需要指出的是，别嘌呤醇还可以凭借其抗氧化功能而影响结晶作用。

    临床上，别嘌呤醇已经用于治疗伴或不伴有高尿酸尿的患者。一项有安慰剂对照的随机性研究中，别嘌呤醇治疗有高尿酸尿的草酸钙结石患者，发现服用别嘌呤醇组中有75%的患者没有结石复发，相比之下，安慰剂对照组中仅45%的患者没有结石复发。此结果有统计学意义。另外三项随机性研究对别嘌呤醇治疗组与安慰剂组或未治疗组[16,17,59] 进行了比较，研究中没有将高尿酸尿作为选择患者的标准，而其结果均未显示经别嘌呤醇治疗组与未经别嘌呤醇治疗组的效果有任何显著差别。

    对非选择性的草酸钙结石患者每日服用300mg别嘌呤醇的长期随访研究发现：别嘌呤醇对结石的形成没有影响[60]。另一份瑞典的研究资料也记录了相似的结果[61]。这些结果与在治疗有高尿酸尿的患者中所获得的数据大不相同[62,63]。

    患者对别嘌呤醇的耐受性较好，但有大剂量使用别嘌呤醇可能产生严重副作用的报道。目前还没有使用别嘌呤醇的依从性方面的资料。综合研究表明，别嘌呤醇可用于治疗伴有高尿酸尿的草酸钙结石患者，但不推荐用于治疗有其他生化异常的患者。

14.2.6 磷酸纤维素
    磷酸纤维素和磷酸纤维素钠已被用于减少吸收性高钙尿患者钙的吸收。不幸的是，这类药物与钙形成复合物后又可能导致高草酸尿。与镁的结合可能引起低尿镁症，而且其他的离子成分也可能受到此类药物的消极影响。九项（均为非随机性的）文献研究[64-71]的综合结果显示：在40%的患者中会有新的结石形成。

    故不推荐磷酸纤维素和磷酸纤维素钠作为预防结石复发的药物。

14.2.7 吡哆醇（维生素B6）
    理论上讲，服用吡哆醇（维生素B6）可减少内源性草酸盐的生成。这种效应是由于磷酸吡哆醛可使乙醛酸的转氨基反应增强。

    已将吡哆醇与正磷酸盐相联合，成功地用于治疗原发性高草酸尿以及特发性高草酸尿的患者[72,73]。但目前还没有对照性研究支持用吡哆醇治疗特发性草酸钙结石病。

    由于原发性高草酸尿十分罕见，病情又很严重，因此尚无有关吡哆醇疗效的随机性研究。然而，有几项研究证实，部分Ⅰ型高草酸尿患者对大剂量吡哆醇具有良好反应。由于缺乏其他有效的治疗方式，采用吡哆醇的试验性治疗确实是有价值的，可用于减少Ⅰ型原发性高草酸尿患者草酸盐的排泄。