原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性胆汁淤积性疾病，致病机制尚不明确，通常认为与自身免疫相关，主要表现为肝内小胆管的炎症和进行性破坏，可逐渐进展为肝硬化。近期，美国迈阿密大学的 Frank Czul 博士对原发性胆汁性肝硬化治疗新策略进行综述，该文发表于 Clinics in Liver Disease 杂志。
PBC 的诊断通常基于胆汁淤积的血清学表现，抗线粒体抗体 AMA 阳性，排除药物导致的肝损伤及胆道异常。当怀疑重叠综合征或其他诊断时，可以考虑肝活检，此外，肝活检也有助于疾病分期。
PBC 患者的管理应当为疾病的特异性治疗。治疗目标为: 减缓疾病进展、缓解症状、通过预防或减少并发症提高生活质量。
所有肝脏生化学异常的 PBC 患者都应考虑特异性治疗。然而，尽管有很多治疗药物被实验性用于 PBC 治疗，对于如此多变、且自然史迁延的疾病，在长期生存上获得统计学差异实属不易。肝移植是目前唯一确定可以挽救终末期肝病患者的治疗措施。
熊去氧胆酸
熊去氧胆酸（UDCA）是目前 FDA 批准用于 PBC 治疗的唯一药物。其作用机制包括刺激肝细胞和胆管分泌、保护胆汁酸诱导的肝损伤、免疫调节、抗炎及抗凋亡。
一项研究中比较了 UDCA 的不同剂量，结果示 13～15 mg/kg/d 优于 5～7 mg 或 23～25 mg/kg/d。PBC 治疗的生化学应答标准不一，但无论如何定义，都有大约 30%～40% 的患者对 UDCA 应答不完全。
目前对治疗不应答的影响因素尚未完全阐明，但应答欠佳者死亡或肝移植的风险增加。近期一项 meta 分析发现， ALP 和胆红素水平的升高与 PBC 患者无移植生存下降强烈相关，二者联合可提高对预后的预测，且独立于 UDCA 治疗。
在研药物及未来方向
目前尚没有针对 UDCA 应答欠佳患者的二线治疗药物获批。以下将逐一介绍潜在的 PBC 治疗新药，以及在评估和有效实施这些治疗方面所面临的挑战。
法尼醇 X 受体激动剂/奥贝胆酸
奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA ）通过作用于法尼醇 X 受体，控制胆汁酸动态平衡及其肠肝循环，在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并增加其排出，保护肝细胞免受胆汁酸细胞毒性的积累。
前期临床研究显示，奥贝胆酸可明显降低 ALP、GGT 及 ALT 水平，但其瘙痒的副作用十分常见，高剂量组尤为明显。此外，OCA 治疗还与高密度脂蛋白胆固醇降低相关。
在仅有的一项Ⅲ期临床 POISE 研究中，奥贝胆酸在 PBC 中的治疗价值得到肯定，46％～47% 的患者达到主要终点。该研究中 5 mg 过渡到 10 mg 的给药方式，也为 PBC 患者的管理提供了新的思路。不过，OCA 的长期有效性及进展期患者的获益还需要进一步研究确认。
贝特类
贝特类药物（非诺贝特/苯扎贝特）被用于治疗高脂血症。其治疗 PBC 的可能机制为通过抗炎、促进胆汁分泌、增加多耐药蛋白基因-3 的表达等，减轻肝脏胆汁性炎症。
既往多个小样本量的研究提示，对 UDCA 不完全应答的患者，联用贝特类药物有助于生化学应答，但其对进展期患者的疗效仍不清楚。
然而，在近期一项随机对照研究中，UDCA 联合苯扎贝特虽然可以改善血清 ALP 水平及 PBC Mayo 评分，但生存率与 UDCA 单药治疗组无显著差异，甚至死亡率有增加趋势。此外，联合用药组肌酐水平明显升高。但该研究样本量小，且局限于合并血脂异常患者，因此其结论有待进一步证实。
糖皮质激素/布地奈德
布地奈德是糖皮质激素受体/孕甾烷 X 受体激动剂，口服后 90% 经肝代谢为 2 种糖皮质激素活性很低的代谢产物。而布地奈德与糖皮质激素受体的结合活性是泼尼松龙的 15～20 倍，因此对肝脏炎症的作用更好。
几项临床研究显示，布地奈德联合 UDCA 或可使非肝硬化的 PBC 患者获益，包括血清学及组织学改善。但对早期无症状的 PBC 患者，长期联用糖皮质激素可能会增加不必要的糖尿病、骨质疏松风险。而 Ⅳ 期患者也因严重副作用不再考虑联用布地奈德治疗。此外，门静脉血栓形成也是肝硬化患者使用激素需要考虑的风险之一。
免疫/分子治疗
1. 抗-CD20/利妥昔单抗
对 UDCA 应答不完全的 PBC 患者，利妥昔单抗选择性损耗 B 细胞，可显著减少自身抗体的产生。有限的研究提示利妥昔单抗可暂时、小幅度的降低 PBC 患者血清 ALP 水平，但其长期获益需要更大的对照研究加以阐释。
2. 抗-白介素-12/优特克单抗
目前已认识到有三个白介素-12 相关基因与 PBC 关系密切，因此 IL-12 成为 PBC 可能的治疗靶点，调节 IL-12 信号通路及其受体或可使 PBC 患者收益。然而在一项针对 UDCA 应答欠佳 PBC 患者的‖期临床研究中，IL-12 抗体优特克单抗治疗至多可获得最小程度的血清学改善，提示 IL-12 在 PBC 疾病进展中的作用可能有限。
3. 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4/阿巴西普
PBC 的发病机制主要有自身反应性 T 细胞的参与，而 T 细胞需要 CD28 的共刺激信号的支持。阿巴西普是一种融合蛋白，能够与抗原提呈细胞上 CD28 的配体 CD80、CD86 结合，阻断 T 细胞活化的共刺激信号。阿巴西普目前在美国获批用于治疗类风湿性关节炎。
一项开放标签、评价阿巴西普治疗对 UDCA 应答不完全 PBC 患者的有效性和安全性研究正在进行中（NCT02078882）。
4. 抗-CXCL10/MDX-1100，NI-08091
CXCL10 及其受体 CXCR3 参与包括 PBC 在内的多种自身免疫病的发病机制。PBC 患者的血清 CXCL10 水平，及表达 CXCR3 的外周血细胞频率较健康对照升高。然而，在一项纳入 40 例对 UDCA 应答不完全患者的开放标签研究中，CXCL10 单克隆抗体 NI-0801 因缺乏明显的生化指标改善而终止。
5. 间充质干细胞
间充质干细胞（MSCs）对天然免疫和适应性免疫均具有免疫抑制特性，可直接抑制过度激活的 T 细胞增殖，且具有多分化潜能，可分化为肝细胞和神经元。这些特性为 PBC 的治疗注入了新的希望。
在动物实验中，骨髓间充质干细胞抑制可调节系统免疫应答，促进 PBC 小鼠肝脏炎症的恢复，提示 MSCs 应用于早-中期 PBC 患者的治疗可能。但输注 MSC 对晚期肝纤维化小鼠的治疗作用有限。
一项来自中国的单臂研究中，对 10 例 UDCA 治疗无效的 PBC 患者输注脐带血来源的 MSCs。结果显示在 48 周随访期末，患者血清 ALP 和 GGT 显著下降，Mayo 评分保持稳定，大多数患者临床症状改善。MSCs 在 PBC 应用的长期效应仍有待观察。
抗逆转录病毒治疗
一些细菌、病毒和外源性物质被认为可能参与 PBC 的发病机制。既往非对照队列研究中，拉米夫定联合齐多夫定或对 PBC 生化学指标及组织学有一定改善作用，但随后的随机对照研究并不支持这一结论。
总而言之，在 PBC 的治疗上，一方面对 UDCA 应答不佳患者的预后差，且缺乏确切有效的新方案，另一方面也缺乏早期识别这些患者的预测指标。在研中的新药有望为这些患者带来曙光，联合靶向不同通路的治疗方案或将成为必要的策略。
扫描下方二维码，关注「感染时间」，在微信对话框中回复口令 肝 即可免费获取 《肝硬化静脉曲张出血防治指南》等相关指南共识。
