PNAS：美澳学者发现HNF4A基因变异与结肠癌有关

一个由加利福尼亚大学河滨分校的细胞生物学家组成的国际研究团队发现了研究结肠癌的新角度(结肠癌在美国癌症死因中居第三位)。这项研究为诊断和治疗该疾病提供了潜在的新途径。

由加利福尼亚大学的Frances Sladek和澳大利亚悉尼大学的GrahamRobertson领导的研究团队分析了约450人的结肠癌标本，发现其中近80%患者的基因出现变异，主要是HNF4A的失衡。

人类HNF4A基因的变异主要分为P1和P2两类变体。如肝脏等组织只具备一个类型的变异，而结肠同时具有这两种变异。P1的变异存在于正常结肠细胞的细胞核，但在人结肠癌标本中发现此种变异常常缺失或位于细胞核外，大概已无功能。

使用人结肠癌细胞株及体外测定，研究人员发现，在人类肿瘤组织观察这些失衡，这似乎是一个由一种Src激酶参与的复杂的、多步骤的过程。Src激酶是已知的结肠癌激活物，但直到现在，却未知其对HNF4a(HNF4A是一段DNA片段；HNF4a是由HNF4A编码的蛋白质)所起作用。该研究团队发现，激活的Src修改P1的变异而非P2。最终结果是失去了P1的变异细胞核出现在结肠中。

该研究结果最近在网上的《美国国家科学院学报》上发表。

“丧失HNF4aP1蛋白质的细胞核出现在结肠，可能是结肠癌的一个早期迹象，”细胞生物学和毒理学教授Sladek解释道，“一个健康的结肠在HNF4a的两个变体上有着良好而微妙的平衡。如果能够通过药物防止P1变体的流失，也许就能够维持一个正常的结肠，并且能够预防结肠癌的发生。”

研究人员发现，另一个因素会增加一个人对结肠癌的易感性：某些“单核苷酸多态性”或位于HNF4A基因的单点核苷酸多型性。一个单核苷酸多态性是DNA的一种序列变化——在基因组序列中一个微小的变化却表达出个体间的差异。在人群中单核苷酸多态性是最常见的遗传变异。

“个体的单核苷酸多态性可能使其更易患结肠癌，”史莱德克实验室博士后研究员、该研究的第一作者Karthikeyani Chellappa博士说道，“那是因为这些单核苷酸多态性变异导致对Src源的HNF4a更大量的修改和更快的降解——至少在细胞检测中如此——当然，这还需要进一步的研究，但是，个体如果携带这些单核苷酸多态性的变异对结肠癌则是易感的。”

Sladek指出，已有药物用于抑制Src激酶的活性。

“其中有些药物的临床试验已用于结肠癌，”她说，“确定这些药物是否能保持HNF4aP1蛋白的水平，以及抑制Src激酶的活性。这将会是令人兴奋的。”

结肠癌是一种受遗传和环境影响的多因素疾病，在大肠(结肠)或直肠(结肠末端)开始只表现为一个小的息肉。虽然大多数息肉是良性的，但有些是癌性的。适当的筛选，在结肠癌可治愈时是能够被早期发现的。

Sladek、Chellappa和Robertson都参加了该研究。该研究由加利福尼亚大学河滨分校的Songqin Pan和Jake M. Schnabl；澳大利亚悉尼大学的Lucy Jankova、CarolineL-S. Fung、Charles Chan、Owen F. Dent和Stephen J. Clarke；法国遗传学/分子和细胞生物学研究所(IGBMC)的Yann Brelivet合作进行。Robertson和澳大利亚团队对所有人类肿瘤标本进行了分析。

这项研究部分由美国国家卫生研究院对史莱德克实验室给予支持的。