AJG：Impact of Antibodies to Infliximab on Clinical Outcomes and Serum Infliximab Levels in Patients With Inflammatory Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis

图1：根据患者体内抗英夫利昔抗体水平与英夫利昔治疗炎症性肠病的临床失应答率之间相关性进行Meta分析的结果所绘制森林图

英夫利昔是抗TNF-α（肿瘤坏死因子α）的人鼠嵌合单克隆抗体，能与TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度结合，抑制TNF-α与p55/p75受体的结合，从而使TNF-α失去活性。在炎症性肠病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF-α。英夫利昔的应用可减少炎性细胞向炎症部位浸润；减少介导细胞黏附的分子的表达；减少化学诱导作用及组织降解作用。目前为中重度炎症性肠病的常规用药。有临床研究表明炎症性肠病使用该药后缓解率可达40-60%。但临床上应用英夫利昔进行治疗的炎症性肠病患者中有高达70%的患者存在临床失应答。目前已证实引起其治疗失应答的最常见因素为药物本身的免疫原性诱导人体产生了特异性的抗体所致。研究表明：有8-60%的患者在使用英夫利昔治疗的过程中会产生抗体，甚至可在初次使用时便已产生，甚至在停用英夫利昔后仍可在血清中持续存在1-4.5年。多项研究表明炎症性肠病中，英夫利昔抗体的出现与该药治疗失应答，或是应答持续时间缩短有关。但与此相反，也有研究表明在英夫利昔抗体阴性与阳性的炎症性肠病患者中，应用该药治疗疗效并无显著性差异。出现此种差异的原因是缺乏测量血清英夫利昔或抗药抗体的标准方法。（因药物及其抗药抗体之间的相互影响使得经典的ELISA及western blot的测量结果均受到影响，使得药物的波谷水平值（Drug trough level）成为比抗药抗体浓度更为可靠的衡量临床失应答的指标）。由于抗药抗体的存在很大程度上限制了此类药物的应用。研究相似生物制剂的临床疗效及影响因素，并不断进行改进对临床治疗炎症性肠病有着重要意义。目前虽有较多关于英夫利昔治疗效果与其特异性抗体存在相关性的研究，但结果并不一致，且缺乏对原始数据的Meta分析，为了解决这一问题，并进一步对药物免疫原性的影响进行更合理的评估，美国哈佛医学院波士顿贝斯以色列女执事医疗中心Nanda KS等对既往的临床实验进行了系统性综述及Meta分析，该项研究结果发表在2012年11月的The American Journal of Gastroenterology上。

研究在MEDLINE、科学网、护理医学全文数据库、斯高帕斯引文及文摘数据库、EMBASE数据库中搜索符合要求的研究，利用国际GRADE组织制定的分级标准对文献进行质量评估。符合入选标准的研究中的原始数据进行合并，进一步进行Meta分析及敏感性分析。利用漏斗图对入选研究评估是否存在发表偏倚。结果共有13个临床实验包括1378名炎症性肠病患者有符合纳入标准。所有纳入的实验在至少一个评估项中存在偏倚高风险。与英夫利昔抗体阴性的炎症性肠病患者相比，英夫利昔阳性的炎症性肠病的患者对该药物临床失效的混合风险比值比为3.2 (95%CI：2.0-4.9，P<0.0001)。这一结果的判断主要是基于对样本量为494名克罗恩氏病患者的相关研究结果的评估处理(RR：3.2，95% CI：1.9-5.5，P<0.0001)。而包含有86名溃疡性结肠炎患者的研究分析，发现无论患者中英夫利昔抗体是否为阳性，两组患者对该药物治疗无明显应答的风险比值比为2.2，无统计学差异（95% CI：0.5-9.0，P=0.3）。然而在不同研究中无论是英夫利昔抗体的检测方法还是对临床治疗效果的评估均存在着不均一性。有3项研究（包含243名研究对象）根据血清英夫利昔抗体的水平报告血清英夫利昔水平的波谷值。两组之间血清英夫利昔水平的波谷值的标准化平均差为-0.8（95% CI：-1.2, -0.4，P<0.0001)。根据漏斗图评估此项研究存在发表偏倚。

由此作者得出，抗英夫利昔抗体存在的情况下，使用该药物治疗炎症性肠病出现临床治疗失应答的风险是抗体阴性群体的3倍，且该类患者血清中英夫利昔浓度降低。但目前已公开发表的研究结果在评估治疗效果的判断标准、选取的测定指标及测量方法均缺乏一致性的标准，在所有纳入本Mate分析的研究中均存在高偏倚风险，对实验的真实性及重复性存在一定的影响。但不可否认的是，在英夫利昔抗体的存在是临床应用英夫利昔治疗炎症性肠病失效的高危影响因素。