原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性肝病，与胆汁淤积有关，依据最新的美国和欧洲的指南，高碱性磷酸酶(ALP)和抗线粒体抗体(AMA)阳性即可诊断PBC，这使PBC的早期诊断率明显提高。
熊去氧胆酸(UCDA)作为唯一批准治疗PBC的药物被广泛应用，然而有多达40%的PBC患者对UDCA治疗反应不良，而且这类患者的肝移植生存率明显低于UDCA治疗反应良好的患者。
奥贝胆酸(OCA)是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。临床前和临床研究提示，OCA具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。
为了评估OCA用于治疗UDCA治疗反应不良PBC患者的安全性和有效性，以英国伯明翰大学肝病中心的Hirschfield博士为首的多国学者共同完成了一项研究，提示OCA用于UDCA治疗反应不好的PBC患者治疗有效，文章发表在最近的Gastroenterology上。
这是一个随机双盲对照临床试验，受试者为165例确诊并UDCA治疗6个月以上的PBC患者(95%为女性)，试验治疗前ALP水平仍1.5-10倍于正常上限。受试者被随机分为4个组，3个OCA治疗组分别为10mg组、25mg组和50mg组，以及安慰剂组，每日顿服时间为3个月，整个过程所有受试者同时继续服用常规治疗剂量的UDCA。
通过记录受试者ALP等血生化治疗前后的变化以及安全性评估，82%的受试者完成了试验结果显示，OCA治疗组在疗效上均明显优于安慰剂组。
结果显示，OCA治疗组能够显著减少受试者ALP水平(P＜0.0001，图1)，OCA治疗组受试者ALP水平与治疗前相比平均下降了21%-25%，而安慰剂组仅下降了3%。69%(68/99)的OCA治疗组受试者ALP水平下降了20%以上，而安慰剂组仅有8%(3/37，图2)。
图1.ALP水平治疗前后，OCA治疗组明显减少((3个OCA治疗组 vs 安慰剂组，P＜0.0001)。
图2.受试者中ALP的下降比例。
OCA治疗组受试者谷氨酰转肽酶(GGT)水平与治疗前相比平均下降了48%-63%，而安慰剂组下降幅度仅为7%。谷丙转氨酶(ALT)水平OCA治疗组受试者平均下降21%-35%，安慰剂组无下降。
尽管受试者结合胆红素水平在治疗前处于正常范围，OCA治疗组治疗后的结合胆红素水平中位值较之前是降低的，而安慰剂组却有小幅增高。而且，OCA治疗组C反应蛋白和IgM水平也较治疗前明显降低。
试验中主要的不良反应为瘙痒，10mg组、25mg组和50mg组瘙痒的发生率分别为47%(无显著差异)、87%和80%(P＜0.006)，与安慰剂50%相比。重度的瘙痒在3个治疗组的比例依次为16%(6/38)、24%(9/37)、37%(15/41，图3)。
图3.受试者瘙痒严重程度(轻度、中度、重度)及所占比例。
研究人员还继续进行了一项非盲的扩展试验阶段，涉及78例PBC患者(根据治疗反应和瘙痒调整剂量)，其中61例完成了第一年的试验内容，结果显示，ALP平均水平经一年治疗后与治疗前285±15U/L相比，持续下降至202±11U/L。
数据显示在扩展试验阶段重度瘙痒的发生率较低(图4)，尽管有87%(68/78)患者出现不同程度的瘙痒，仅有13%(10/78)的人因瘙痒放弃了OCA治疗。
图4.非盲扩展试验阶段患者瘙痒严重程度及所占比例。
结果提示，与安慰剂相比OCA，这种FXR激动剂能够显著降低UDCA治疗反应不好PBC患者的ALP、GGT和ALT水平，剂量范围10-50mg均是有效的。
已知UDCA治疗PBC的有效剂量很大(13-15mg/kg/day)，因此UDCA是胆汁酸主导成分大于60%，而对比OCA，研究最后OCA仅组成2%的胆汁酸成分，发挥作用的有效浓度约只需UDCA的百分之一。OCA单药治疗PBC的疗效之前已经通过一个单独的试验得到肯定，不存在与UDCA的协同机制，疗效与UDCA剂量无关。
在整个OCA剂量5倍的范围里并没有观察到明显的结果差异(图1)，提示试验中剂量范围是过高的。瘙痒是最常见的不良反应，并且具有明显的剂量相关性。
不良反应瘙痒的发生率和程度在OCA10mg剂量组最低，鉴于有效性和耐受性的平衡，研究人员建议OCA每日剂量10mg容易更好的耐受，但是关于剂量范围的评估还需要进一步研究。
考虑OCA引起的血生化治疗反应在12个月的非盲扩展试验中持续存在，研究人员仍在努力对OCA长期使用的安全性和有效性进行评估，OCA有望成为PBC的新治疗药物。
