自从19世纪末发现肠神经系统的主要组成成分-肠神经胶质细胞（enteric glial cells, EGCs)以来，仅仅把它认为是神经元的支持细胞。但是，最新的研究改变了这种观点，发现其在肠道稳态及消化系统疾病、非消化系统疾病调节过程中均发挥重要作用。
法国南特大学的Michel Neunlist及其同事归纳总结了EGC如何调节神经介质的表达、发挥神经保护作用及在肠神经系统中作为神经元及胶质前体细胞发挥作用，结果发表在近期的Gastroenterology杂志上。
EGCs特征与肠道稳态
EGCs的一大重要特性是维持肠上皮屏障的完整性，提示其在消化系统疾病（如腹部术后肠梗阻、炎症性肠病）及非消化系统疾病（如帕金森病、糖尿病）中均发挥重要作用。EGC受到细菌及炎性刺激后可分泌细胞因子及趋化因子，进而影响疾病的进程。对EGCs的多向性特征进行定义可揭示重要特征，进而发现众多针对胃肠道疾病的靶向治疗方法。
稳态一词最初由Claude Bernard提出并由Walter Canon进行了重新定义，指组织器官在外界环境发生变化时维持自身功能的能力。肠道稳态是通过肠腔、细胞因素及神经内分泌调节机制共同作用得以实现。
为了维持肠道稳态，肠道拥有人体第二大神经系统，即肠神经系统（enteric nervous system，ENS），主要由纵行肌、环形肌组成的神经丛及环形肌、粘膜层之间的粘膜下丛组成。ENS单独或与外源性神经元（如交感神经或非交感神经）共同作用，调节肠道的几乎所有功能，包括运动、营养物质的吸收、免疫反应及血运。
因此，ENS功能的改变可影响肠道稳态进而导致肠道及肠道外疾病。在过去的40年里，研究人员已充分认识到肠道神经元在健康及疾病状态下对肠道功能的影响。相反，最近才开始意识到作为ENS主要成分的EGCs的主要作用，类似于中枢神经系统的星形胶质细胞。
EGCs与肠神经系统
与对肠道神经元的认识相比，对EGC的发展了解甚少。ENS起源于沿肠道分布的神经胚细胞。神经胚细胞克隆出肠道部分后24小时内，脑脂肪酸结合蛋白3即可识别出EGC前体。神经胶质原纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein GFAP），是EGC的经典标记物，在鼠胚胎阶段后期出现。与神经系统发育过程中星形胶质细胞的出现相比，GFAP使得EGCs的分化延迟。
关于调控EGCs发育及分化的机制了解甚少。调控发育过程中多潜能性的转化因子Sox-10，是决定外周神经胶质细胞及EGC分化的中心因素。Lgl4蛋白或其受体 ADAM226及骨形态发生蛋白7亦参与EGC的分化。Notch信号通路亦参与胶质生成过程。除去上述基因调控以外，环境因素如营养物质在胶质生成过程中亦发挥重要作用。短链脂肪酸可促进肠道神经元成熟。在新生猪模型，已证明早期营养成分的改变同样可促进GFAP的表达，在高脂肪饮食可增加未成年小鼠EGCs的数量。
EGCs的分布
EGCs在肠壁的各层均有分布，至少存在4种亚型。在胶质生成过程中，EGCs呈星形，而神经节间的EGCs更长，肌肉层及肌肉层间的EGCs则表现为III、IV型。EGCs表达不同的因子如Sox-10、GFAP和 S100b。Sox-10、Ran-2是胶质细胞的标记，只有亚群表达GFAP 或S100b。是否EGC的亚群反映发育过程中的细胞类型尚不明确。在粘膜下层神经丛、肠肌神经丛中及不同物种之间的EGC-神经元的比例不同。
EGCs在ENS及肠道稳态中的作用
由于缺乏直接及特异性调节EGCs功能的研究方法，使得过去几十年里对EGCs功能的研究受到限制。幸运的是，由于可以通过基因或化学方法对EGCs进行基因敲除及EGCs培养的实现，目前已揭示了EGCs的主要功能。希望在不久的将来，随着体内影像学技术、光学级细胞谱系追踪方法的发展，可以对EGCs的作用尤其是是否存在EGCs亚群进行更好的研究。
EGCs对肠道神经元功能的影响
体内去除EGCs的模型出现神经变性，提示EGCs对肠道神经元具有神经保护作用。Abdo等通过对体外培养模型的研究发现，EGCs可以增加神经元存活率及降低氧化导致的细胞死亡。有意思的是，胶质细胞释放的神经递质如谷胱甘肽、15dPGJ2及胶质细胞源性神经营养因子（glial cell–derived neurotrophic factor ，GDNF）已具有神经保护作用。
EGCs可以通过改变神经元表型进而调节神经递质的表达；EGCs是神经递质合成过程中的一种酶的合成底物；在不同的神经递质作用下，EGCs可通过改变细胞内[Ca2þ]，进而影响肠道神经元功能，但是是否是Ca2þ的改变影响EGCs或/和神经元功能性表型尚不十分明确。
最后，EGCs可以使成年人ENS再生，尤其是不仅可以产生GFAP-阳性的EGCs，而且可以产生肠道神经元。EGCs通过表达Toll样受体2进而参与ENS后天的发育。然而，关于EGCs是否与星形胶质细胞一样，在肠道神经元通路发育及成熟过程中发挥作用，仍需进一步研究。
EGCs在非神经元调控中的作用
1.对胃肠道动力的调节
多项研究表明EGC功能失常可影响胃肠道动力，如胃排空、肠道运动及结肠运动。其中一项研究表明上述胃肠道动力的改变与ENS胆碱能表型表达下降及胆碱能神经肌肉抑制性反应有关。EGCs中神经介导的Ca2þ瞬变现象在粘膜刺激后出现，可导致肌电位复合体的迁移。然而，一项近期的报告提示，胶质细胞Ca2þ瞬变现象可反过来直接调节肠道动力，因为特异性敲除EGCs中connexin 43可通过改变胶质细胞之间和/或神经元-胶质细胞三磷酸腺苷依赖的神经传导，进而减缓肠动力。
2.对肠上皮屏障功能的调节
众多数据表明，EGCs可能是肠上皮屏障（intestinal epithelial barrier，IEB）稳态中的中心调控因素。体内实验表明，EGC严重破坏后可导致爆发性空肠回肠炎，表现为IEB完整性的破坏，而程度稍轻的EGCs的破坏可增加细胞旁通透性，进而无肠道炎症发生。
将EGCs和单层肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）共培养后发现，前者通过调节后者紧密连接蛋白如闭锁小带的表达，进而增加IEB耐受性及降低细胞旁通透性，且对IEB耐受性的影响亦可通过介导S-亚硝基谷胱甘肽以实现。细菌、炎性介质及皮肤烧伤等刺激物可刺激EGC增加IEB耐受性。迷走神经刺激可增强皮肤烧伤诱导的IEB损伤。
体内实验表明，上述效应与EGCs早期GFAP的表达增加有关，后者可能是胶质细胞活化的标志。体外实验表明烟碱刺激只有在EGCs存在时方能增强IEB耐受性。然而，上述研究结果尚需进一步证明。
EGC通过调节屏障修复过程进而调节IEB耐受性，体内、体外实验均表明EGCs增加机械性或炎性损伤后的IEB修复，它是通过介导EGC源性表皮生长因子及通过活化局灶性粘附激酶依赖的途径进而诱导IEC生长得以实现。除了可促进细胞修复外，EGCs可通过释放转化生长因子b136抑制IEC增殖，同时促进15dPGJ2的表达进而促进IEC增殖。
最后，EGCs参与肠上皮的分泌和/或吸收过程。EGC源性一氧化氮参与电解质分泌，而胶质细胞特异性联接蛋白43破坏可增加大便中水分、减慢肠动力。最近的一项研究表明，EGC与被称为肠道 内分泌细胞的neuropod有关联，后者包含有分泌肽类激素颗粒。
总之，EGCs在肠道稳态中发挥中心调节作用，进而影响肠道功能。然而尚有许多未知的方面需要进一步研究，包括EGC功能相关的机制、递质及EGC其他众多功能如对肠道神经网络、肠上皮屏障等。
环境诱导的EGCs表型改变
与CNS的星形胶质细胞一样，肠道环境改变后EGCs亦会发生一系列改变，尤其是在肠道存在炎性病变时。在成人CNS，星形细胞增生指星形胶质细胞在炎症、物理性损伤等条件下发生的改变，表现为细胞增生、形态学改变、蛋白的分化表达及GFAP上调表达。
EGCs表达多种受体，使得它们能够感知环境中的炎性刺激，并对此做出反应，如细菌细胞膜复合物受体（Toll样受体）及细胞因子受体（IL-1受体）。除了改变EGCs细胞间钙离子浓度，上述介质可影响EGCs蛋白如GFAP、S100β的表达。尤其是，炎性细胞因子如IL-1β、肿瘤坏死因子α、干扰素γ或细菌复合物脂多糖（LPS），可增加GFAP、S100β的表达和分泌。
炎症亦可影响EGCs表面受体的表达如谷氨酸受体（mGluR5）或内皮素受体（ET-1B），提示EGCs在炎症影响下功能亦可发生改变。除此之外，炎症可调节EGCs增殖，有研究表明IL-1β可剂量性依赖的降低EGCs增殖；而IL-10对EGCs的影响具有双重影响，低剂量时可增加EGCs增殖，高剂量时则下调其增殖。LPS及干扰素γ可使EGCs增殖增加。体内实验表明，肠道炎症可刺激肌间EGCs增殖。
越来越多的证据表明，EGCs通过产生炎性介质对肠道炎症做出反应。在LPS或细胞因子刺激下，EGCs可释放一氧化氮、IL-6、IL-1β及前列腺素E2等递质。体内实验表明，肠梗阻小鼠EGCs表面IL-1受体激活。同时，敲除小鼠EGCs表面Toll样受体2/4后，对右旋糖酐硫酸酯钠诱发的结肠炎的抵抗力降低。
相反，一些研究表明在IL-1β、肿瘤坏死因子α、LPS的影响下，EGCs可产生保护性递质如GDNF、神经生长因子，它们可增加神经元及上皮细胞成活率，上述反应与CNS星形胶质细胞在收到类似刺激后的反应相似。在认识到CNS星形胶质细胞受到刺激后能发挥组织修复作用之前，一直认为其反应性作用是有害的。
基于EGCs在肠道稳态中的核心作用，越来越多的证据表明EGCs功能失常在众多胃肠道疾病甚至肠外疾病中发挥作用。
ECGs在胃肠道疾病中的改变
在炎症性及功能性胃肠道疾病中EGCs存在异常性改变。数项研究表明，在炎症性肠病中ECGs有改变，首先：Cornet等发现在溃疡性结肠炎中（ulcerative colitis ，UC）GFAP和GDNF表达升高；而且，与UC非病变肠段相比，病变肠段S100b的表达和分泌增加，进而导致NO产生增加。总之，上述发现支持如下观点：EGCs改变导致UC粘膜炎症。
与UC相反，Cornet等发现在克罗恩病（Crohn’s disease，CD）患者非炎性肠道标本中，GFAP-阳性EGCs数目减少，提示，EGC缺失与IEB对病原菌的易感性增加有关。von Boyen等发现，与UC患者相比，CD患者GFAP及GDNF表达轻微增加。综上所述，可以尝试性推测，胶质细胞活动改变（如CD所见）及胶质细胞过度增殖（UC所见）可导致不同的病理状态。
在感染性小肠炎/结肠炎，EGCs也发生了改变。体外人体感染福氏志贺菌模型表明，EGC丢失和神经退行性变有关。福氏志贺菌可通过N-甲基-D-门冬氨酸受体激发神经元损伤和丢失，提示EGC损伤导致的谷氨酸摄取减少可能和神经元细胞死亡有关。相反，其他病原体如溶组织阿米巴可诱发神经元退行性变而不引起EGCs改变。
关于EGC异常对功能性肠病的影响，在慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）及巨结肠中研究较多。前者指肠道传输明显变慢，且通常对药物治疗不反应或反应差。从难治疗STC患者获取的结肠全层标本组织病理学分析显示肠道神经元、Cajal间质细胞及EGC异常性改变，即数量及质量均发生改变。
EGCs及肠道神经元均发生病理性改变使得研究人员推测：在疾病发生过程中首先胶质细胞发生了病理性改变，然而波及神经元存活。在STC及其他功能性胃肠道疾病中，EGCs损伤是否先于神经元功能失常出现尚需进一步肯定性证据。有学者发现，在巨结肠及憩室性疾病中，EGC存在异常（伴或不伴ICC缺失）。
之所以强化EGCs在肠道疾病中的作用是因为研究发现它可能是疾病作用的靶点。Selgrad等着力于研究嗜神经病毒尤其是严重肠道运动障碍患者组织中提取的约翰坎宁安病毒，发现10名特发性神经源性假性肠梗阻患者中，8名有约翰坎宁安病毒相关T抗原DNA序列，7名患者回肠/结肠标本中肌间神经丛表达T抗原蛋白，而对照组31名患者中，只有3名表达T抗原蛋白DNA，而无T抗原蛋白。
在慢性假性肠道梗阻标本中，尚无发现其他嗜神经病毒。约翰坎宁安病毒衣壳蛋白VP1免疫组化标记显示其存在于GFAP-标记细胞中，提示在慢性假性肠梗阻中，病毒特异性感染肌间EGCs。
上述结果与其他研究结果一致，提示其他病毒如腺病毒感染EGCs而不是神经元。嗜神经病毒是否导致肠道神经元异常仍需进一步验证。但是Selgrad 及 Abdo等人的研究为我们指明方向：嗜神经病毒对胃肠道动力紊乱性疾病的影响有待深入研究。
在肠道功能紊乱起主要作用的肠外疾病中存在胶质细胞改变。如，动物模型表明，西方饮食可增加胃肌间神经节中EGCs的密度。相反，高脂肪诱发的肥胖引起EGCs中GFAP及S100b的表达下降。上述改变与饮食结构或年龄相关仍需进一步证实。
有学者观察到在帕金森病中存在EGCs的改变。与不典型帕金森病或正常人相比，帕金森患者结肠活检标本中GFAP表达增加。上述改变对肠道功能影响及上述改变能否作为疾病进展的标记尚有待验证。
结论及未来的研究方向
在过去的几十年里，EGCs仅仅被认为是支持细胞。然而，现有研究表明EGCs在肠道稳态中发挥核心作用，如动力、分泌、吸收及肠屏障功能。然而，关于EGC表型及生理学特征仍需进一步了解。基因工具应用的增加及新型成像方法的开展有利于我们了解EGCs在肠道功能及细胞生物学方面中的作用。
从临床观点看，EGCs在肠道疾病及肠外疾病导致的肠道功能失常中发挥的病理生理学作用有待深入阐明。此领域的研究进展有助于我们评估EGC异常是否是疾病进展、严重程度及治疗效果的指标。最后EGCs将会是新的治疗胃肠道疾病的靶点。
