临床综述：Barrett食管研究进展

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Spechler教授等通过综合Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）近年的临床研究进展，撰写了此综述，发表于2014年8月的NEJM杂志。

美国大约5.6%的成年人患有BE，即胃食管反流病（GERD）引起的食管下段鳞状上皮被化生的柱状上皮所替代的一种癌前病变。GERD与BE是食管腺癌最重要的危险因素。BE的粘膜化生并不引起症状，其引起临床医生的重视只因为可能导致癌变。

发病机理

食管粘膜化生的机制还不清楚，可能是GERD诱导某些转化生长因子的表达发生改变，引起成熟的食管鳞状细胞转变为柱状细胞（横向分化）或引起未成熟食管幼稚细胞向柱状细胞分化（转型）。

已有学者在小鼠身上发现，食管粘膜化生可能来自于近端胃组织（贲门部）幼稚细胞上移或胃食管结合部幼稚细胞向近端扩张。但是人类BE的产生过程是否与之类似还不得而知。

诊断

BE诊断需要内镜下见到柱状上皮向上超过胃食管结合部，以及活检结果证实柱状上皮化生的存在。在内镜下，胃食管结合部即胃皱襞近侧缘；柱状上皮为橘红色，略粗糙，与灰白光滑的鳞状上皮不同（见图1）。食管柱状化生的范围决定了BE的分型：长段BE，柱状上皮化生≥3cm；短段BE，柱状上皮化生＜3cm。

 
图1、Barrett食管的诊断。虚线所示为胃食管结合部，橘红色的柱状粘膜上皮向上超过胃食管结合部呈舌形突起。
在上方的白色圆点处取活检，病理所示为食管鳞状上皮和肠化生交界处（可见明显的杯状细胞），由此可诊断BE，但肠化生并不一定在所有食管柱状上皮处都有分布。在下方的白色圆点处取活检，病理所示此处食管柱状上皮为贲门粘膜（不含杯状细胞）化生。

美国消化病协会认为肠化生（可见杯状细胞）是BE诊断的必要条件，肠化生是食管腺癌明确的危险因素。而英国消化病协会则认为，食管中仅见贲门粘膜（无杯状细胞）化生时即可诊断BE，但是贲门粘膜化生是否为食管腺癌的重要危险因素还不清楚。

目前，关于BE诊断的争议主要在于是按照组织学标准（一种粘膜化生，不论其临床意义），还是按照临床标准（一种容易癌变的粘膜化生）。美国消化病协会倾向于采用后者。

流行病学

根据GERD病史严重性的不同，BE患者的粘膜化生范围也相应不同。未经治疗的长段BE一般伴随严重GERD，可有糜烂性食管炎；而短段BE并无GERD症状或反流型食管炎征象，其可能是终末食管酸反流（正常人也可出现）的继发结果。

在无异型增生的BE患者，食管腺癌的风险约为每年0.1%-0.3%，长段化生更易癌变。若内镜随访未发现异型增生有所进展，则癌变风险降低。

表1、BE与食管腺癌的危险因素。破折号代表尚无研究能明确该因素与疾病的关系。

BE的筛查和监测

多年以来，降低食管腺癌死亡率的首要方法为用内镜筛查具有GERD症状的患者是否患有BE，但是并无证据证明该方法有效，因为每年的腺癌发病率仍无变化。有观察性研究发现，通过内镜筛查的方法比根据症状判断更能发现早期肿瘤并提高生存率。但是这些研究带有一定的偏倚，可能夸大了内镜的作用。

尽管缺乏高质量的证据支持内镜筛查，但目前专家共识均建议对于有长期GERD症状且不止一项食管腺癌危险因素的患者应采用内镜筛查。如果内镜并未发现BE，那么不建议继续内镜筛查；如果发现患者Barrett化生但无异型增生，则建议每隔3-5年内镜复查。

然而作为筛查前提条件的GERD症状或多或少限制了筛查的作用，因为短段BE患者常常没有GERD症状，而且大约40%的食管腺癌患者无GERD病史。有研究发现，曾患BE的食管腺癌患者仅仅不到10%，这说明目前的筛查效果并不理想。

最近一项病例对照研究也质疑了筛查对于预防食管腺癌的效果。筛查的作用是找出BE患者，然后进行长期复查监测。但如果复查并没有多大效果，那么筛查也就意义不大了。所以说当前仍需更佳的方法来对BE患者进行危险程度分级，找出那些最能从复查监测或其他手段中获益的患者。

染色内镜、自体荧光内镜和共聚焦激光显微内镜等先进技术已被报道；流式细胞术可测定与肿瘤相关的DNA含量异常和P53基因表达异常；荧光原位杂交技术（FISH）可检测细胞遗传性异常，生物标记能测定DNA含量、基因表达和DNA甲基化等异常，这些技术或可成为预测癌症风险的新方法，但还没有在临床上证实有效。

内镜筛查和监测也有缺点与不足，用这种侵入性手段来检查无害的病变会导致严重甚至致命的并发症。有研究发现，内镜检查会引起心理应激，严重影响生活质量并产生高额的生命健康保险费用。但是当前专家们一致认为，即使没有明确的指征，也应该进行内镜筛查和监测，这样才能及时发现可以治愈的食管肿瘤。

BE的治疗

BE患者的内镜监测和根治性治疗流程见图2

图2、Barrett食管的筛查、检测和治疗。

对于异型增生或粘膜内癌的患者，内镜检查包括对病损每隔1cm进行四象限活检取样和切除异常粘膜。如果已经发现异性增生或粘膜内癌却未行以上操作，那么建议在内镜根治术前再次内镜检查。

1、GERD的治疗

BE患者常有反酸，会导致慢性炎症、DNA双链断裂和组织细胞增生等，从而增加癌变风险。所以BE患者的GERD症状需要积极治疗。已有间接证据表明，质子泵抑制剂（PPIs）能够降低患者癌变风险。

BE患者胆汁反流同样可引起DNA双链断裂，增加癌变风险。但是PPIs并不能阻止胆汁反流。抗反流手术能阻止所有胃内容物反流（包括胃酸和胆汁），但目前资料显示其对于减少癌症发病率的作用与PPIs治疗无明显差别。因此，如果是仅为了预防癌症这一目的，并不建议采用抗反流手术。

目前，PPIs用于BE患者控制GERD症状并治疗反流性食管炎。但对于症状和内镜下均无GERD表现的BE患者（多为短段BE），是否使用PPIs还有争议。作者认为，考虑到PPIs预防癌症的间接性证据，在患者对于该药物的潜在风险和疗效充分知情的情况下，可以使用经验剂量的PPIs进行治疗。

2、异型增生的内镜下根治

Barrett化生发展为癌症经历了一系列遗传和后天的改变，包括癌基因激活、抑癌基因沉默和细胞生长失去控制等。在这些细胞恶变之前，DNA异常会导致食管的组织学变化，在病理学上称作异型增生。

异型增生常常散发，在常规活检时容易遗漏，而且其严重度分级一般是通过病理医师主观判断决定的，所以作为提示癌症的生物标记并不完美。但是尽管有这些缺陷，异型增生依然是医生们做临床判断的基础。

目前国际共识是异型增生患者在进行下一步侵入性治疗之前，建议第二位病理专家再次确认诊断。

（1）高级别异型增生的治疗

高级别异型增生的BE患者癌变率高，约为每年6%，需要及时进行干预。标准治疗方法是食管切除术，目前内镜下切除和消融等技术也可用于根治性治疗，而且内镜下治疗并发症发生率更低，死亡率更是接近于0。

内镜下粘膜切除术，使用透热圈套器切下一段食管（包括粘膜层和粘膜下层），并送病理检查。这项技术不仅可以用于切除治疗，还是目前评估BE患者早期肿瘤浸润深度最准确的方法（用于TNM分期）。

内镜下消融技术，使用热能或光化学能破坏食管粘膜，但无法提供组织活检。射频消融术需要多个步骤达到根治性治疗，最常见的并发症为食管狭窄，发生率约为5%。

内镜治疗后一般给予PPIs预防反酸，促进治疗区域粘膜再生。

有研究表明，如果异型增生的BE患者经内镜下完全切除化生区域（不仅限于异型增生区域），可降低异时性肿瘤的发生率。所以当前内镜治疗的目的在于完全切除异型增生区域和非异型增生的化生区域。

与食管切除术不同，内镜治疗无法处理肿瘤已转移至区域淋巴结的患者。伴粘膜肿瘤（高级别异型增生和粘膜内腺癌）的BE患者仅不到2%有淋巴结转移，而肿瘤侵袭粘膜下层的BE患者中超过20%有淋巴结转移。可见，内镜治疗主要用于前者。

（2）低级别异型增生的治疗

近期一项随机对照试验比较了射频消融术和内镜监测对于低级别异型增生的BE患者的效果，经过3年的随访，前者使恶变风险降低了25个百分点。但是目前并没有确定射频消融术是低级别异型增生的最佳治疗方法，现一般建议对于确诊患者行内镜下消融术或每隔6-12个月进行内镜复查。

3、无异型增生的BE患者与射频消融术

一些医生认为射频消融术可用于所有类型的BE患者，不论是否有异型增生。但是射频消融术对于无异型增生的BE的长期疗效还不确定，而且即使射频消融术完全去除了所有可见的化生区域，癌变风险也不能完全消除，原因有二。

其一、BE患者食管粘膜固有层常常有腺体化生（见图3），因其被鳞状上皮掩盖而被内镜医师忽略，这些肠化生有一定几率癌变。

其二、Barrett化生经射频消融术治疗后有复发可能。

综上所述，无异型增生的BE患者即使经射频消融术根治后，仍需每隔一段时间内镜复查。所以目前并不建议该类患者行射频消融术。

图3、鳞状上皮下肠化。固有层可见大量肠化的腺体（箭头所指）。