长期以来质子泵抑制剂（PPIs）被认为是安全的，但现在认为 PPIs 与许多非肾脏的不良健康结局和一些不良肾脏结局有关。PPIs 处方量很大，而且是 OTC 药物可以自行购买。常常没有医学指征就被使用，即使有医学指征，PPIs 也常常被使用较所需的时间更长。
本篇综述从一个临床病例引申开去，总结了 PPIs 使用和一般不良事件，尤其是和肾脏不良结局相关的证据。回顾了有关 PPIs 使用与低镁血症、AKI、AIN、偶发 CKD、肾脏病进展、终末期肾病（ESKD）和死亡之间关系的文献。作者对于这些证据应该如何指导临床实践进行了评价，并就如何使用 PPIs 提出了建议。
一、临床病例
一个既往有高血压、充血性心衰和消化性溃疡病史的患者在 6 个月前住院接受输血治疗。他使用泮托拉唑 40 mg qd，并且因为幽门螺杆菌（HP）根除方案并继续用泮托拉唑治疗。由于实验室检查提示血肌酐（Scr）从 1.4 mg/dl 升高至 5.4 mg/dl，他从初级诊所被收治入院。
住院期间，他的 Scr 水平继续升高，达到高峰 11 mg/dl。化验检查提示蛋白尿排泄量 700 mg/d。肾活检提示弥漫性急性间质性肾炎（AIN）和急性肾小管损伤（ATN）。泮托拉唑被怀疑是可能的罪魁祸首，因为他已经完成了 6 个多月的治疗，所以停用泮托拉唑，他接受了激素治疗，Scr 水平改善至 1.7 mg/dl。
因 AIN 住院后的 6 个月，患者向他的家庭医生主诉消化不良，开始口服奥美拉唑 20 mg qd 治疗。在一次随访过程中，发现他的 Scr 水平又升高至 8.6 mg/dl。他又被收入院进行了重复肾活检，结果提示慢性基础上的急性间质性肾炎（AIN）。停用奥美拉唑治疗，再次接受激素治疗，肾功能部分恢复至 3.2 mg/dl。随后予以雷尼替丁治疗，消化不良症状减轻。
二、引言介绍
质子泵抑制剂（PPIs）在全球被广泛用于抑制胃酸治疗，通常被用于治疗几种与酸有关的疾病，包括：胃食管反流性疾病（GERD）、消化性溃疡、食管炎、胃炎、Barrett 食管和抗生素联用清除 HP。作为非甾体类消炎药（NSAIDs）的联合处方，PPIs 也经常被用于预防性用药。
被处方 PPIs 的美国成人数量估计在 150 万人左右（美国成年人中的估测使用率是 7.8%），但实际 PPIs 的处方率可能更加高，因为很多人不需要处方就能买到该类药物。慢性肾脏病（CKD）人群中 PPIs 的使用率可能高于没有 CKD 的患者，因为一些研究表明，与没有 CKD 的患者相比，CKD 患者被处方更多的 PPIs 并且使用的持续时间更长。
美国食品和药品监督管理局（FDA）从未检测或批准过 PPIs 使用的指征和时长。PPIs 常常被过量处方，但很少进行过描述，通常在住院期间开始不合理的使用，在出院后没有医学指征的情况下仍然继续被使用。53%～69% 的 PPIs 处方是没有合理适应症的，因为这些病例中使用 PPIs 的获益不足以抵消带来的风险。
三、PPIs 的不良反应
1、非肾脏的不良事件：萎缩性胃炎、维生素 B12 吸收障碍、心血管疾病、艰难梭菌感染、社区获得性肺炎、痴呆、胃癌、骨质疏松性骨折。
2、不良肾脏结局：低镁血症、急性肾损伤、急性间质性肾炎、偶发慢性肾脏病、肾衰竭。
2.1 PPIs 和低镁血症：2006～2008 年期间多项研究表明：低镁血症可能是之前未被认识的与 PPI 使用有关的不良事件。在 2011 年 3 月，FDA 发布了药品的安全警告告知公众：处方 PPIs 可能会导致低镁血症，如果长时间服药（大多数病例超过 1 年），单独补镁不能改善低镁血症，需要停用 PPIs。
2.2 PPIs 和 AKI：大量证据有力表明，在评估 AKI 和 AIN 时，尤其是在住院环境中，PPIs 的使用应被视为一个假定的罪魁祸首。
2.3 PPIs 和 CKD：目前所有的证据表明，预防 CKD 发生的策略和旨在降低 CKD 进展风险的努力都应该将 PPIs 的使用作为一个对 CKD 发生和进展风险有影响的可能因素。
3、与 PPI 使用有关的死亡原因：全因死亡率、心血管疾病引起的死亡、慢性肾脏病引起的死亡、上消化道癌症引起的死亡。
四、处方 PPIs 和停止处方 PPIs 的指征
1、考虑 PPIs 潜在获益和风险的证据
与 PPIs 使用有关的不良肾脏结局的研究本质上都是观察性的。这些联系并未在 RCT 研究中进行证实。然而，RCT 并不能代表检查与长期使用药物相关的严重但不常见的不良事件的最实用方法，因为这需要大量的受试者进行长期随访。就受试者人数和持续时间而言，目前发表的有关 PPIs 使用的 RCT 没有一项有足够的证据强度来检测肾脏的不良结局。
2. 新处方 PPIs
只有当有明确适应症时才应该新处方 PPIs。处方医生应该写好书面的治疗计划，包括治疗目标、剂量、疗程和停药计划。这一计划应该和患者进行讨论，应告知潜在的不良事件。我们提醒处方医生在没有充分记录的适应症时，不要处方或重新使用 PPIs。还应该定期询问和咨询患者如何正确使用 OTC 的 PPIs。
3. 监测肾功能和血镁水平
没有明确的证据表明在 PPIs 使用者中监测肾功能和血镁水平与结局改善有关。在大多数适应症中，PPI 使用应该限于短期治疗（4～8 周），这样不良事件的风险可能较低而且可能不需要监测肾功能或血镁水平。
在那些需要更长治疗时间的患者，在缺乏证据的情况下，我们认为一年检测一次 eGFR 可能是合适的。FDA 警告特别提示：预计使用 PPIs 长疗程（≥ 1 年）的患者，应该在使用前基线时测定血镁水平，之后定期检测。在有低镁血症风险的患者和合并使用利尿剂或其它可能增加低镁血症风险的药物的患者中，还需要多于一年一次的定期评估血镁水平。但是检测的频率还没有很明确，应该基于临床病史和患者个体的风险因素来评估。
图-1 CKD 患者中 PPIs 使用和停用流程图
五、在已出现 PPI 相关肾脏不良结局的患者中解决 PPI 使用的策略
1. 低镁血症：多项研究表明，仅仅补镁治疗不足以保证镁水平的恢复。低镁血症患者可能也需要停用 PPI 治疗。对于那些必须维持抑酸治疗的患者，考虑使用 H2 受体阻断剂或如果必须要继续使用 PPIs 的话，仔细监测血镁水平。
2.AKI、AIN 和 CKD：在经历了很可能由于使用 PPIs 而引起 AKI 或 eGFR 降低的患者中，应考虑停用 PPI 治疗。在那些需要继续使用抑酸治疗的患者中，应该考虑使用 H2 受体阻断剂。在 AIN 患者中，PPI 可能会导致肾脏疾病复发。
3.PPIs 的替代品：可以考虑突然停止或逐渐减少 PPIs 的剂量，然后使用 H2 受体阻断剂。还可以使用一些非药物干预，因为这些措施也被证明可以减轻症状，包括：注意饮食或其它诱因，减肥，避免在睡前 2～3 小时内进食以及抬起床头。
六、临床回顾和总结
本文开头提到的那个病例，患者第一次发生 AIN 后便停用了 PPI。但是他的家庭医生因为担心消化不良症状而再次使用 PPI，这导致了另一次的 AIN 发作，遗留部分肾功能恢复，使他进入了晚期 CKD。随后患者换为了 H2 受体阻断剂，症状减轻。
PPI 使用与低镁血症、AKI、AIN、偶发性 CKD、CKD 进展、肾衰竭、全因死亡率和肾脏病死亡相关。在评估低镁血症、AKI 和 AIN 的病因时，PPI 的使用应被视为潜在的罪魁祸首。减少无指征的 PPIs 暴露可能是一个策略，旨在预防 CKD 发生和降低 CKD 进展风险。
鉴于 PPI 的普遍可用性和大量过度使用，应将其视为公共健康风险。我们们敦促所有医生考虑每个患者对 PPI 的需求，并在不必要时予以否决。对于那些临床上有 PPI 使用指征的患者，医生应该将剂量和持续时间限制在最低限度，并应考虑监测 eGFR 和血清镁水平，后者在联合使用利尿剂的患者中尤其重要。
