炎症性肠病是一类多种病因引起的，异常免疫介导的肠道慢性非特异性性疾病，主要类型分为溃疡性结肠炎和克罗恩病 [1]。炎症性肠病主要由遗传、环境、感染及免疫相互作用所致，临床上复发率高，治疗效果欠佳，已成为难治病之一。近年来，美沙拉嗪作为新型 5-氨基水杨酸制剂，主要作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成。在控制炎症发作，维持缓解，减少复发等方面起了良好疗效，且不良反应低。其临床不良反应报道主要集中于消化系统，偶有恶心、头痛、头晕等 [2]，但引起肝功能异常报道不多。本文对美沙拉嗪致一例肝损害进行报道，为临床安全用药提供参考。
病历资料
患者，男，70 岁，因「腹痛伴血便 1 天」入院。患者于 5 月 18 日中午开始无明显诱因下出现脐周阵发性绞痛，伴有嗳气，肛门排气排便少，初为重视，夜间开始解少量鲜红色血液，为求进一步诊治入院。
患者平素健康一般，否认冠心病、糖尿病、高血压等慢性病史，有阑尾炎手术史；入院后血常规示：血常规示 WBC7.6*10^9/L；N54.4%；RBC4.42*10^12/L；HGB130 g/L；PLT164*10^9/L； 肝功能示：总蛋白 62.0 g/L；白蛋白 37.2 g/L；谷丙转氨酶 59U/L；谷草转氨酶 50U/L；总胆红素 11.3umol/L；直接胆红素 4.0umol/L。无痛电子结肠镜提示：溃疡性结肠炎（降结肠）乙状结肠息肉。结合辅检及临床表现，患者主要诊断为溃疡性结肠炎（降结肠 轻度 初发型 活动期）乙状结肠息肉。医师给予抗炎、调节肠道菌群、保护肠黏膜及补液等处理。
经过积极治疗后，患者病情好转，诉大便成形，黄软便，未见脓血，无明显腹痛腹胀。
患者 06 月 01 日复查肝功能示：谷丙转氨酶 660U/L，谷草转氨酶 236U/L，总胆红素 37.8umol/L，直接胆红素 20.8umol/L。较入院时转氨酶及胆红素均有大幅度升高。上腹部彩超示胆道未见异常，肝炎系列、自身免疫性抗体系列均未见明显异常。
根据患者既往史、病史、查体及辅检分析，患者既往无慢性肝病史，无免疫性肝病证据，无急性胆道系统疾病，入院期间一直口服美沙拉嗪，通过查阅药品说明书及相关文献，高度怀疑美沙拉嗪引起的药物性肝损害可能性大。临床药师建议医生立即停医嘱，通知患者停服美沙拉嗪，同时采取积极保肝（10% 葡萄糖 250 ml+异甘草酸镁 150 mg）治疗。4 天后复查肝功能示：谷丙转氨酶 235U/L，谷草转氨酶 64U/L，总胆红素 24.3umol/L，直接胆红素 12.6umol/L.8 天后复查肝功能示：谷丙转氨酶 47U/L，谷草转氨酶 27U/L，总胆红素 21.3umol/L，直接胆红素 9.4umol/L。转氨酶和胆红素逐渐下降，肝功能恢复正常。
讨论
药物性肝损伤 [3]（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。因此通过肝脏进行代谢的药物都可能出现 DILI。药物性肝损害的发生因素是多方面的，和患者的年龄、性别、基础疾病，药物及代谢产物的结构特点、药物之间相互作用等因素相关，是无法预防的。
在本案例中，患者口服美沙拉嗪后复查肝功能示谷丙转氨酶 660U/L，谷草转氨酶 236U/L，根据生化指标划分肝功能不全的严重程度标准 [4]，ALT 大于 5～20 正常值上限（ULN），表明肝脏实质细胞受到损害，该患者属于肝功能不全 3 级。患者服用美沙拉嗪与肝损害的时间关系以及医师发现肝功能异常后立即停药，采取保肝治疗后肝功能迅速恢复正常也是判断美沙拉嗪引起肝损害的关键因素。通过询问病史，结合查体情况、生化指标，患者无饮酒史，无肝脏基础疾病，停用美沙拉嗪后肝功能恢复，可以判定美沙拉嗪导致肝损害。
美沙拉嗪作为新型 5-氨基水杨酸类制剂，属于 PH 依赖性缓释剂型，可在结肠内释放 5-氨基水杨酸，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制炎症的形成，从而达到抗炎的作用 [5]。美沙拉嗪一般情况下安全性高且耐受性好。临床主要的不良反应为可能会出现头痛、恶心、呕吐等症状。急性胰腺炎、白细胞减少症极为罕见。美沙拉嗪致肝损害确切机制尚不明确。美沙拉嗪致肝损害少见，发生率相对很低。
药物性肝病治疗原则主要为立即停用有关药物和可疑药物，支持治疗和监测，预防肝功能衰竭的发生。在美沙拉嗪临床应用过程中，临床药师要密切关注患者肝功能的动态变化。如果患者出现皮肤黄染，瘙痒，乏力，食欲不振等症状，应考虑是美沙拉嗪引起的肝损害，必须立即停药，并积极采取保肝治疗，异甘草酸镁可以用于 ALT 明显升高的肝损害。
参考文献：
[1] 葛均波，徐永健. 内科学 [M]. 8 版. 北京：人民卫生出版社，2014.385.
[2] 美沙拉嗪肠溶片说明书.
[3] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南 [M]. 中华肝脏病杂志, 2015,23(11):810-820.
[4] 朱珠，曹运莉. 肝功能不全分级方法概述. 中国药师杂志. 2012,15(3)：418-421.
[5] 罗长琴，贺永峰. 美沙拉嗪致肝损害一例并文献回顾. 湖北医药学院学报 2015,34(5)：496-498.
