近日，美国胃肠病学会（AGA）组织专家综述了长期使用质子泵抑制剂（PPIs）的风险和获益，并根据现有已发表研究证据提出了最佳实践推荐建议以指导临床，论文发表在著名的 Gastroenterology 杂志上。
长期使用 PPIs 的潜在风险
1. 急性间质性肾炎（AIN）、急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏疾病（CKD）；
2. 痴呆：PPIs 可阻断 V 型 ATP 酶从而增加淀粉样蛋白 Aβ的产生；
3. 骨折：如低胃酸相关的钙或维生素 B12 吸收障碍，胃泌素诱导的甲状旁腺增生和破骨细胞液泡膜质子泵抑制等；
4. 心肌梗塞：PPIs 主要经细胞色素 P450 同工酶 CYP2C19 代谢，后者可启动抗血小板药物氯吡格雷活性，PPIs 可降低氯吡格雷的抗血小板效应；直接阻断血管 一氧化氮合酶以增强血管收缩；
5. 感染：低胃酸可引起胃和近端小肠内细菌过度生长（SIBO），非伤寒沙门菌属或弯曲杆菌属、难辨梭菌感染，肠壁渗透性和细菌移位引起的自发性细菌性腹膜炎，肺炎等；
6. 微量营养素缺乏：低胃酸可引起钙、铁、镁、维生素 B12 等微量营养素的吸收障碍；
7. 胃肠恶性肿瘤：PPIs 易致幽门螺杆菌的广泛繁殖和高胃泌素血症。
长期使用 PPIs 的获益
专家综述认为，长期使用 PPIs 治疗的疾病主要有胃食管反流病（GERD）、Barrett’s 食管炎和预防非甾体类抗炎药（NSAIDs）引起的溃疡相关出血等。对于复杂的 GERD，PPIs 长期维持治疗可预防食管炎复发和食管狭窄的发生；对于非复杂的 GERD 则没有长期使用 PPIs 的必要，按需用药即可获得满意效果。
对于有症状的 GERD 和 Barrett’s 食管，PPIs 可有效缓解症状，或还可降低 Barrett’s 食管向食管腺癌（EAC）进展的风险。PPIs 可减轻 NSAIDs 的抑制环加氧酶和减少前列腺素、损伤胃肠黏膜的效应，减少溃疡形成和高危患者溃疡相关出血的发生。
最佳临床实践推荐建议
1. GERD 和酸相关并发症（如腐蚀性食管炎或消化性狭窄）患者需使用 PPI，以期短期治愈和长期症状控制。
推荐理由：PPIs 对治愈食管炎和 GERD 症状控制是十分有效的，获益或多于 PPI 相关风险。没有证据支持或反对 PPIs 用于黏膜愈合的无症状食管炎患者或 PPIs 疗程超过 12 个月。
2. 非复杂 GERD 短期 PPIs 治疗有效的患者应随之尝试停药或减量。不能减量患者应考虑在长期使用 PPIs 前行动态食管 pH 值或电阻抗监测以区别 GERD 与功能性综合征。该方案主要用于那些多半是不典型症状或缺少 GERD 明显易患体质（如中心性肥胖、巨大裂孔疝）的患者。
推荐理由：短期使用 PPIs 对非复杂 GERD 效果良好。大部分非复杂 GERD 患者短期使用 PPIs 疗效满意，随后 PPIs 能减量到低于日常剂量。不能减量的患者面临终生 PPIs 治疗，可考虑行酸相关疾病筛查。然而，目前并没有高质量证据支持此推荐。
3. Barrett’s 食管和症状性 GERD 患者应长期使用 PPI。
推荐理由：PPIs 可获得明确的症状缓解，可能减缓 Barrett’s 食管进展。该类患者或可获得长期服用 PPIs 的净收益。
4. 无症状 Barrett’s 食管患者应考虑长期使用 PPI。
推荐理由：PPIs 可减缓 Barrett’s 食管进展的证据是低质量的，PPI 不良反应的证据也是低质量的。由于没有高质量的证据支持任何一方，因此该推荐是弱推荐，并应个体化决定。
5. NSAIDs 溃疡相关出血高危患者若继续服用 NSAIDs 应使用 PPI。
推荐理由：PPIs 对合理选择的 NSAIDs 患者溃疡相关出血的预防是十分有效的，该收益可能超过 PPI 相关风险。
6. 长期 PPIs 使用的剂量应周期性再评估以期最低有效 PPI 剂量就可控制病情。
推荐理由：长期 PPI 使用者通常接受了高于控制病情的必需剂量。PPI 减量通常是成功的，因此周期性再评估 PPI 剂量以开具最小必需剂量处方是可行的。
7. 长期 PPI 使用者不应常规使用抗生素预防感染。
推荐理由：没有证据支持或反对 PPIs 长期使用者需要抗生素预防感染。
8. 长期 PPI 使用者不应超过推荐饮食摄入量（RDA）常规增加钙、维生素 B12 或镁的摄入。
推荐理由：没有证据支持或反对长期 PPIs 使用者超过 RDA 使用维生素或补剂。许多成年人几种维生素或矿物质低于 RDA 水平可合理增加摄入达到 RDA 标准，但与使用 PPI 无关。
9. 长期 PPI 使用者不需要常规筛查或检测骨密度、血肌酐、镁或维生素 B12 水平。
推荐理由：没有证据支持或反对专门检测长期使用 PPIs 患者上述指标。这类筛查（如对铁或维生素 B12 缺乏）可以进行但没有被证实的获益。
10. 不应基于潜在的风险去选择特定的 PPI 制剂。
推荐理由：没有有力的证据可根据风险为 PPI 制剂排序。
总之，目前可以减轻长期 PPIs 使用潜在风险的最佳方案仍是严格掌握用药指征，确需用药时最好能减到最小效应剂量。PPIs 使用者和未使用者基线特征的差异给回顾性研究 PPIs 潜在不良反应带来挑战。
尽管目前研究众多，但证据的总体质量是低-极低等级的。因此，需要权衡长期使用 PPIs 的利弊，当 PPIs 被合理使用时是利大于弊的，被不合理使用时则适度的风险超过潜在的获益。目前还没有确凿的证据推荐特定的方案用于减轻 PPI 不良反应。
