非酒精性脂肪性肝病影响着 20%～40% 的人口。其活动状态即非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以肝细胞损伤、肝脏炎症、进行性纤维化为特征，已经成为了肝衰竭和肝细胞癌的最重要原因。通过饮食限制和经常运动使体重减轻 10% 可以充分扭转大多数患者的 NASH，但在实践中往往不能达到目标。可用的药物如维生素 E、吡格列酮、己酮可可碱有一定的疗效，但受限于潜在副作用和毒性，而且不能改善肝纤维化。
然而，基础和转换研究已经提高了我们对 NASH 的发病机制的认识，从而确定了几个有前途的新的治疗靶点。几个药物目前正处于 2、3 期临床研究中，可以在不久的将来进入临床实践。2 月 15 日，在 APASL2017 年会的 APASL-EASL 联合专题研讨会上，来自香港中文大学医学院的 Wong 教授就非酒精性脂肪性肝炎的治疗新方法进行了专题论述。
1. NASH 目前的治疗方法
治疗方法 | 改善肝纤维化？ | 局限性 |
改良生活方式 | 如果体重下降>10% 可以改善肝纤维化 | 仅有极少数人可以达到 |
Vit E | 无，或不明显 | 对胰岛素抵抗或代谢没有作用 大剂量可以增加死亡率 |
吡格列酮 | 无，或者不明显 | 体重增加 液体潴留 |
利拉鲁肽 | 可能抑制进展肝纤维化进展 | 需要注射使用 胃肠道副作用 |
2. NASH 治疗的新靶点和新药物
2.1 奥贝胆酸
强效的法尼醇 X 受体（FXR）激动剂，动物实验中，在肝脏、肾脏和小肠中的抗炎、抗纤维化的作用是鹅去氧胆酸的 100 倍。在 NASH-FLINT 研究中，72 周组织学应答率（NAS 下降>2 分）高于对照組，不伴有肝纤维化加重。但其瘙痒、血脂异常的副作用较大，奥贝胆酸组尚有 2 例死于心力衰竭和心肌梗死。目前奥贝胆酸已进入 3 期临床试验。其他 FXR 为基础的治疗药物尚在临床前期或临床 1 期或 2 期中。
2.2 PPARs
它具有广泛的核受体超家族作用，包括调节脂质、葡萄糖和能量代谢，并抑制炎症通路（特别是抗 NF-κB 活化κ）。主要的亚型（αPPAR 配体，δ，和γ）。但贝特类药物，作为α原型 PPAR 激动剂，在治疗 NAFLD 的实验结果令人大失所望。目前的研究重点是双重 PPAR 激动剂等α/δ 作为 elafi branor（卢斯，法国）。这种药物在临床前和 2 期试验中抗炎症、抗纤维化、代谢调节作用令人鼓舞。如果这种药物主要是由于 PPAR-δ而发挥作用，开发其他纯 PPAR-δ激动剂（如δMBX-8025）会引发人们的兴趣。
2.3 Cenicriviroc
它是一个双重 CCR2/5 拮抗剂，能阻止 Kupffer 细胞活化巨噬细胞浸润，具有抗炎、抗肝纤维化的作用，安全性良好。2 期试验（CENTAUR 研究）结果显示炎症消除而不加重肝纤维化，纤维化改善而不加重炎症，疗效优于安慰剂组。
2.4 ASK1 抑制剂
NASH 患者伴有 ASK1 通道的激活，并与肝纤维分期相关。在啮齿类动物模型中可以改善脂肪变、炎症和纤维化。GS-4997 是一种选择性的强效的 ASK1 的小分子抑制剂，临床研究结果显示在改善肝纤维化上优于对照组，且疗效与剂量有相关性。
3. NASH 新药研究的挑战
包括过分依赖肝组织活检、适应证选择的竞争性、研究的临床结果动力不足、给 NASH 患者的初始治疗将会对随后试验的研究对象的保留与管理产生影响。
总之，FXR 激动剂将有可能成为第一种可用于治疗 NASH 的制剂，奥贝胆酸的应用因为其副作用而受到限制；大多数治疗方法对 NASH 疗效有限，未来联合治疗将成为可能。令人鼓舞的抗肝纤维化的结果尚有待于更大的研究证实；目前尤其渴望一种可靠的非侵入性的方法以方便地用于新药的研发和临床实践。
丁香园发自上海
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