陈成伟、茅益民教授:回眸 2016 年药物性肝损伤现状与进展

2017-01-31 19:45 来源:丁香园 作者:
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药物性肝损伤(DILI)是最常见和最严重的药物不良反应之一,也是当前急性肝损伤最常见的病因之一。早在 2003 年,美国就创立了 DILI 协作网络(DILIN),并在次年启动 DILIN 的前瞻性研究 DILIN-PS,DILI 的专业网站 LiverTox 也在 2012 年正式上线。在此领域,我国学者不甘人后,2014 年发布了中国 HepaTox 网站。

我国 DILI 领域进展如何?2016 年岁末,丁香园带着这个问题,采访了我国 DILI 研究的领军人物,南京军区临床肝病中心陈成伟教授和上海交大医学院附属仁济医院茅益民教授。

丁香园:2015-2016 年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组联合国家科技部「十二五」重大新药创制科技重大专项肝病研究课题组开展了药物性肝损伤的回顾性流行病学调查。从最近的研究看,我国的 DILI 流行病学有哪些特点?

陈成伟教授:近年来 DILI 在急性肝损伤中占的比例逐渐增大,在肝病住院病人中的占比也在增大,与此同时,学术界对 DILI 的认识和重视度也随之增加。由于新药筛选和审批日趋严格,除非收益远大于风险,直接肝细胞毒性药物几乎不能通过审批,因此临床 DILI 多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质反应。

这项回顾性流调历时 8 个月完成,共纳入了 29768 例 DILI 患者 。这是国内第一次大规模的 DILI 流调,在这样短的时间完成如此巨大的工作量,也侧面反映了学术界参与这项研究的积极度。

目前数据正在分析,可以很肯定指出的是,初步分析已经显示,中草药在 DILI 病因中的占比非常高,因此,呼吁临床医生对中草药引起的 DILI 要高度重视。这一呼吁并不是排斥中草药,而是提醒临床医生,中草药作为化学物质同样可引起个体对其或其代谢物的特异质反应。

茅益民教授:我们这项流调的数据主要来自对 2012-2014 年近 3 年住院病历的回顾性分析。虽然最终数据还有待确认,但初步结果已经显示出以下的特点: 

首先是诊断率(并不能代表真正的发生率),在所有综合性医院住院患者中总体 DILI 诊断率在 1.75‰ 左右,南部(华南和西南)地区高于其他地区,专科医院的 DILI 诊断率为 1% 左右,高于综合性医院;二级医院诊断率高于三级医院。

第二,在导致 DILI 的可疑药物种类中,第一位是全身用的抗感染药物(含抗结核药),这一点提示感染科医生更要高度重视 DILI 问题,第 2、3 位分别是草药和中成药,其后依次为抗肿瘤和免疫调节剂、神经系统药物、心血管系统药物、全身用激素等。在出现频率前 20 的可疑药物中,中草药占第一位,其中,最常见的是何首乌、雷公藤、土三七、黄药子等,一些常用的中成药如骨康胶囊、仙灵骨葆胶囊、养血生发胶囊、清开灵颗粒、金水宝、六味地黄丸等导致的 DILI 也不容忽视。40% 的 DILI 病人存在服用至少 2 种以上可疑药物的病史,提示临床合理用药问题有待加强,多病共存时用药必须充分考虑药物间不良反应、合并用药的合理性等。

第三,在 DILI 严重程度方面,30% 的病人转氨酶升高达到正常上限的十倍以上,符合 Hy’s 法则的占 30% 左右,3% 的病人最终导致肝衰竭或死亡。在 1500 例有肝穿治疗的病人中,组织学上可以呈现各种急慢性肝损伤类型。

丁香园:我国 DILI 研究的现状如何,与国外相比,我国 DILI 研究有哪些优势或特色?

陈成伟教授:我国 DILI 研究总体较国外滞后,罕有国际影响力的工作发表,肝病研究力量的投入与慢性肝病相比也较弱。但是我国病人基数庞大,开展 DILI 研究有很好的基础。我们知道 DILI 的发生主要与病人的 HLA 和药物代谢酶的基因多态性有关,目前也有学者认为,适应性免疫攻击是 DILI 发生的最后共同事件。

这方面有很多值得做的工作,在 DILI 学组的统一组织部署下,这些研究已经开始,此外我们还开展了 DILI 的回顾性和前瞻性临床研究,定期通报研究进展。2015 年 10 月,我们发布了中国自己的 DILI 指南,并在去年由学组牵头开展了全国巡讲解读。我们在 2003 和 2013 年分别编著和再版了《中毒与药物性肝病》专著,2016 年,我们还翻译出版了由 AASLD 前主席撰写的第三版《药物性肝病》。

总的来说,我国 DILI 研究处在起步、打基础的阶段,但是已经有很多很好的工作正在进行中。可喜的是,2015 年,上海交大瑞金医院谢青教授首次在 J Hepatology 发表论著,他们发现辅助性 T 细胞参与 DILI 的损伤过程,其效应细胞因子 IL22 有预测 DILI 患者预后的潜在价值。

茅益民教授:我国在 DILI 方面的优势和特色主要是干预性研究。国外对于 DILI 除了停药之外,可以用于干预的药物非常少。我国有很多自主知识产权的保肝药,比如异甘草酸镁 2014 年获得国家药监局增加的适应症,是目前世界上唯一被批准用于治疗急性 DILI 的药物,临床 II 期和 III 期随机对照试验充分证实了它在 DILI 干预上的安全性和有效性。另一种药物是双环醇,我们今年也要启动急性 DILI 的干预研究。未来我们希望能就我国的保肝药更多开展干预性研究,建立 DILI 干预的中国特色。

丁香园:2014 年我国的 Hepatox 正式发布,对于我国 DILI 协作研究起到了很好的作用。请您介绍一下相关的情况?

陈成伟教授:Hepatox 平台的建立对于推动我国的 DILI 研究有很好的帮助,我们目前都是由临床医生在做这个平台内容的支持工作,未来我们需要药学背景、有资讯编辑知识的人才加盟,进一步做好这个平台。

茅益民教授:建立协作网络的做法是始于国外,最早从 90 年代西班牙开始的,后来欧美相继都有了协作网络,亚洲地区在韩国和印度也有类似协作的网络,主要的研究是用于寻找能预测 DILI 发生的生物标记物,从遗传背景角度寻找 DILI 的风险因素。

为什么要建立协作网络?这是 DILI 的疾病特点决定的。目前已知的引起 DILI 的药物有 1000 种以上,不同的药引起肝损伤的特点、风险、预后等都不一样,单中心或某几个中心很难获得足够的样本量完成相应的研究。我国目前也正在逐步形成自己的协作网络,我们纳入的每一个病人都是通过国内国际公认的诊断方法确诊的病人。

通过协作网络的建立,我们的数据规模虽然已超过欧美,但是我们应该清醒地认识到,目前我们的数据大部分还主要是回顾性的,数据的质量尚有待进一步提高。未来,我们在前瞻性研究中积累数据的同时,希望把数据的质量提升上来,病人需按照方案要求进行每一次的随访,观察其临床结局,在随访过程中规范保存生物样本,为开展相应的转化研究打好扎实的基础。目前,我们开展这些工作都是自筹经费,但药物安全是国家战略层面的问题,我们希望未来能够从国家层面获得更多的支持。

2014 年我们建立了 Hepatox 平台,内容主要是资讯、学术进展,还包括一些科普内容等。资讯方面,已经纳入了 400 多种引起肝损伤的药物,但美国的信息已经有了 1000 多种药物,所以我们会继续补充药物信息,我们这个平台除了 DILI 的登记系统,还包括一个自报功能,老百姓也可以通过这个平台自己申报药物引起肝损伤的信息。这样,我们可以通过不同渠道来了解国内 DILI 的发生情况。在学术进展这方面,主要是国内外的进展,以及我们开展的研究的数据等等。

我们开展的这些工作,还处于打基础阶段,今后希望将相应的成果转化为切实能够解决临床上 DILI 诊断和治疗的手段,建立中国药物肝脏安全性的警戒体系,那才是我们最终的目标。也希望通过我们的工作,为政府提供在药物肝脏安全性方面的数据,为政府决策提供科学依据。

陈成伟教授简介

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现任上海市重点专科南京军区肝病中心主任,中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组组长,《肝脏》杂志主编,中华医学会肝病学分会前任副主任委员,上海医学会肝病学会前任主任委员。

在慢性肝炎,重症肝炎,肝硬化和肝癌等方面发表过众多有创见性的论文和专著。2002 年编著了我国第一部《药物与中毒性肝病》专著,2013 年再版。

曾获国家科技进步二等奖一项,上海市科技进步一等奖一项,全军科技进步二等奖一项、三等奖七项。荣立二等功一次。

茅益民教授简介

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上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医生,教授,兼任仁济医院国家药物临床研究机构副主任、上海市脂肪性肝病诊治研究中心常务副主任。为国家科技部「十一五」和「十二五」重大专项课题的首席专家。

目前主要学术任职包括:中华医学会肝病学分会全国委员、中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长、中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长、上海市医学会肝病学会主任委员、中国毒理学会临床毒理分会副主任委员、国家食品药品监督管理局新药审评专家、国家基本医疗保险药品目录(西药)遴选专家、国家基本药物核心目录遴选专家等。担任《肝脏》、《中国药物评价》杂志副主编,十余本国内外杂志审稿人或编委。

长期从事消化、肝病的临床和科研工作。擅长病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝病、肝纤维化、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、不明原因肝损伤等各类病毒性和非病毒性疑难肝脏疾病的诊疗。共发表 SCI 或统计源核心期刊收录论著、专家论坛等 100 余篇。相应科研成果获 2011 年度国家科技进步二等奖、2010 年上海市科技进步一等奖等。主译《药物性肝病》,副主编《中毒与药物性肝病》,参编专著十余部。

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编辑: 马莹芳

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