胃食管反流病（GERD）最典型的症状是烧心和反酸，抑酸治疗特别是质子泵抑制剂（PPI）是控制症状和治疗 GERD 最有效的药物。但是仍有约 30% 的 GERD 患者对足量 PPI 治疗反应不佳，此类患者属于难治性 GERD(rGERD）。rGERD 尚无统一的定义，但大多专家考虑将难治性 GERD 定义为：采用双倍剂量的 PPI 治疗 12 周后，典型的症状 (烧心、反酸）无明显改善。
难治性 GERD 的临床诊治棘手，是消化科医生面临的一项挑战。近期比利时鲁汶大学的 Tack 教授在 Nat Rev Gastroenterol Hepatol 杂志上发表了一篇关于难治性 GERD 的综述，总结了目前该病的诊治要点和近几年的相关研究进展。
rGERD 的发病机制
多种原因均可导致胃食管反流症状持续存在，如服药依从性差，存在弱酸（pH >4）或非酸反流，食管高敏感性等。主要发病机制包括：食管下括约肌压力低下、食管廓清能力降低、食管黏膜屏障功能受损、胃食管交界处酸袋的存在、胃排空能力下降。
多通道腔内阻抗-pH 监测（MII-pH）结合症状指数或症状相关概率（SAP）可分析部分 rGERD 的发病机制。大约有 16% 对 PPI 反应不佳的患者存在异常酸暴露，持续的胃酸反流使症状难以控制。也有部分 rGERD 由非酸反流（包括弱酸反流 pH4-7 和碱反流）导致，占 25%～27%。
对于持续性酸反流的患者，需考量患者的依从性、服药时间和剂量，以上对治疗效果均有影响。但有部分患者对足量 PPI 仍反应不佳，可能需要进一步增加 PPI 的剂量，目前关于此方面的研究证据较少，无法证实有效性。
持续性非酸反流患者的主要治疗措施应该是增强抗反流屏障，如提高 LES 的压力，减少一过性食管下括约肌松弛（TLESRs），修复食管裂孔疝等。除抗反流手术外一些药物也能用于治疗非酸反流，如促动力药。部分患者的症状与反流事件不相关，对抗反流治疗反应不佳，根据功能性胃肠病 Rome III 标准可定义为功能性烧心，可能与内脏高敏感性有关。
目前 MII-pH 监测、症状指数或 SAP 对治疗效果的影响尚缺乏充分的证据。关于使用 MII-pH 监测对长期控制 rGERD 患者症状的获益，这方面研究结果较少。
rGERD 手术治疗
抗反流手术是部分 rGERD 患者理想的选择，但研究数据显示对 PPI 反应不良的患者抗反流术后症状改善不显著的风险较大，提示 rGERD 是影响抗反流手术疗效的重要因素，所以对拟接受传统抗反流手术（腹腔镜 Nissen 胃底折叠术）的患者需进行严格的术前评估，选择合适的患者接受手术治疗。
传统抗反流手术的创伤或副作用较大，镜下或微创手术修复抗反流屏障是目前研究的方向。
1. Stretta 射频消融：病例研究提示大部分患者的症状得到长期控制，但缺乏对照数据。
2. 磁性括约肌扩张（MSA）：是近来年发展的新型微创治疗措施，将磁性环置入入到胃食管连接处，增加 LES 压力，进而增强抗反流屏障以抑制反流。但 MSA 装置的主要副作用是吞咽困难，部分需要再行内镜下扩张。
3. 经口咽胃底折叠术（TF）：是通过将部分胃底与食管吻合，包绕胃食管连接部，增强抗反流屏障。在一项随机研究中，在缓解 rGERD 患者烧心和反流症状方面，TF 优于高剂量 PPI。
4. 间断电刺激：通过电刺激增加 LES 压力，改善 LES 功能，但受该手术方面病例数和随访时间的限制，仍需进一步研究明确其有效性。
图 1 典型的 GERD 诊治流程
rGERD 的辅助治疗药物
1. 海藻酸盐
在胃食管交界的餐后酸袋处形成中性 pH 缓冲区，从而减少胃食管反流。研究表明海藻酸盐联合抑酸剂可有效减少酸反流事件的发生，减轻反酸、烧心的严重程度和频率，以及夜间症状的发生，但对非酸反流影响不大。
2. 促胃肠动力剂
促动力剂可增加 LES 压力，加强食管廓清能力，促进胃排空，可作为抑酸药的辅助治疗药物。西沙比利作为 5 羟色胺受体 4 激动剂是首个被证实能有效治疗 GERD 的促动力剂，特别是治疗夜间烧心。但由于可导致 QT 间期延长、严重的心律失常，2002 年后逐渐淡出市场。
莫沙必利是选择性 5-HTR4 激动剂，一项随机对照试验证实泮托拉唑联合莫沙必利可有效改善反流性食管炎患者的症状，优于单独使用泮托拉唑，但是对于非糜烂性食管炎（NERD）患者效果不显著。但也有试验研究发现 PPI 联合莫沙必利的治疗效果并未优于单独使用 PPI，此外，长期的治疗获益不明显。
替加色罗是非苯甲酰胺类选择性 5-HTR4 激动剂，可减少反流和一过性食管下括约肌松弛。目前有多项试验正开展替加色罗治疗 rGERD 的研究（NCT00149851、NCT00171483、NCT00171418），目前研究结果尚未发表。
普卢卡必利是苯并呋喃类高选择性 5-HTR4 激动剂，健康人群的对照试验显示 4 mg 的普卢卡必利可减少 50% 的食管酸暴露。但尚缺乏 rGERD 的相关研究。Revexepride 是与普芦卡必利同种类的 5-HTR4 激动剂，研究显示其对 rGERD 患者症状改善不明显，MII-pH 监测结果与安慰剂组比较没有显著差异。
3. 反流抑制剂
一过性食管下括约肌松弛（TLESRs）是反流事件发生的主要机制，由迷走神经通路介导。迷走神经反射地使 LES 松弛，允许空气通过的同时，也导致反流发生。TLESRs 可由多种神经传导介质或受体介导，为治疗提供靶点。其中 B 型γ-氨基丁酸（GABAB）是一种中枢神经系统和肠神经系统共同的神经递质，与 TLESRs 发生有关，目前研究最多。
巴氯芬是 GABAB 受体激动剂，可抑制酸反流和非酸反流的发生，并改善 GERD 症状，无论单药使用或作为 PPI 的辅助治疗，均显示以上临床功效。此外，巴氯芬可提高健康人和 GERD 患者的餐后 LES 压力。
一项纳入了 9 项 RCT 的 meta 分析显示巴氯芬与安慰剂对照显著减少了反流的发生，降低了酸暴露和 TLESR 的发生率，可作为有效的 GERD 辅助治疗药物。但一项将巴氯芬联合 PPI 使用的试验出现的以神经系统症状和腹部症状为主的不良反应，并提出睡前服药可减少不良反应。
Lesogaberan 是一种新型 GABAB 受体激动剂，主要作用于外周 GABAB 受体。Lesogaberan 65 mg 2/日可增加餐后 LES 压力，减少 TLESR 和反流的发生。另一项试验中 Lesogaberan 与 PPI 联用可减少 rGERD 患者酸反流或弱酸反流事件，并呈剂量依赖性。
普阿氯芬是巴氯芬的前体，胃肠道吸收好，耐受性优于巴氯芬。有试验证实普阿氯芬可减少反流事件，12 小时内可缓解烧心和反酸，呈剂量依赖性，最佳剂量为 60 mg。但随后的二期临床试验中显示烧心症状没有显著区别，治疗组的试验结果区别较大。目前关于该药的临床研究没有继续开展。
mGlur5 抑制剂属于代谢型谷氨酸受体，与 TLESR 发生相关，在健康志愿者中，代谢型谷氨酸受体 5（mGluR5）抑制剂可减少 TLESR 的发生频率和反流事件的频次。主要的不良反应是中枢神经系统症状（如头晕，注意力不集中）。但目前 mGlur5 抑制剂均未进入三期临床试验，可能由于与安慰剂对照有效性不明显或潜在的不良反应。
其他反流抑制剂如伊托必利具有多巴胺 D2 受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用，可用于治疗功能性消化不良。有试验证实伊托必利可减少 TLESR 和反流事件的发生，降低食管酸暴露，改善反流症状。利莫那班是大麻素受体 1 拮抗剂，在健康人群中可减少 TLESR 和反流的发生。但均没有上述两药治疗 rGERD 的研究。
食管高敏感性的药物治疗
1. 酸敏感性抑制剂
酸敏感受体可作为降低反流敏感性的治疗靶点。瞬时感受器电位香草酸受体（TRPV1）可作为食管酸敏感机制的主要受体，可被酸、辣椒素及高温激活。但 TRPV1 拮抗剂 AZD1386 在健康人群的试验中并未表现出有效影响食管对酸、高温、电流或扩张的敏感性。目前没有 TRPV1 受体拮抗剂治疗 GERD 或 rGERD 的进一步研究。
2. 神经调节剂
精神药物，特别是抗抑郁药，可影响中枢神经系统的痛觉通路改善食管高敏感性。三环类抗抑郁药和五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）可降低食管敏感性。但目前的试验研究仅说明了 SSRIs 对 GERD 潜在的治疗效果，仍需要进一步试验准确分析患者的反流参数、焦虑或抑郁状态、内脏高敏感性状态等。
rGERD 的管理
尽管许多 rGERD 管理方案提倡根据 MII-pH 监测拟定治疗方案，但由于 MII-pH 监测高度依赖症状与反流事件发生的相关性，故目前尚缺乏这部分试验数据。同时，MII-pH 监测并没有普遍开展，所以需制定不完全依赖 MII-pH 监测的 rGERD 管理方案。在缺乏 MII-pH 监测时可使用症状模式评估。
根据现有试验的 meta 分析，巴氯芬可作为治疗 rGERD 的辅助用药，对于已使用足量 PPI 仍有持续反流的患者，可考虑使用巴氯芬 5～10 mg 每日三次。对于平卧或夜间反流症状明显的患者，可于睡前服药，可减少不良反应。
对于有持续烧心症状的患者，可加用巴氯芬 5～10 mg 每日三次。另外此类患者食管高敏感性高发，特别是 rGERD 伴有焦虑或抑郁的患者，可考虑加用 SSRIs 或三环类抗抑郁药。同时，有证据表明 SSRIs 有效性更高，耐受性更好。
不使用抑酸药的 MII-pH 监测有助于筛选出临床症状与反流无关的患者。病理性食管酸暴露是 GERD 手术的选择标准，使用 Nissen 胃底折叠术预后较好。食管酸灌注试验可模拟 GERD 症状有助进一步确定需接受抗反流手术的患者，但目前文献数据较缺乏。同时也要留意临床症状非 GERD 导致的情况，如功能性烧心。
图 2 rGERD 诊治流程
