加利福尼亚大学圣地亚哥分校 Kelly 教授近日在 Clin Colon Rectal Surg 发表综述，总结了阑尾癌的流行病学、临床表现、诊断、分期以及治疗方案。
原发性阑尾癌非常罕见，美国的流行病学数据显示 10 万人中每年约有 1.2 例发病。阑尾癌无特异性的症状，常常表现为急性阑尾炎，并在手术标本的病理评估中被发现；或者在结肠镜检查或手术中因发现异常的阑尾口外观而被诊断出来，待发现时往往已发展至晚期。
阑尾癌的组织学类型极其多样化，包括腺癌、神经内分泌癌和包含这两种类型以及杯状细胞的混合型肿瘤，此外由于肿瘤分期不同、是否混有印戒细胞等因素更增大了诊断的难度。在这篇综述中，Kelly 教授将阑尾癌分为以下四种类型：结肠型腺癌、黏液腺癌、杯状细胞腺癌（GCA）和神经内分泌癌。
结肠型腺癌
1. 流行病学
腺癌约占原发性阑尾癌的 60%，是最常见的一种类型。与结肠癌类似，阑尾结肠型腺癌的平均发病年龄为 62～65 岁，男性发病率略高于女性。目前美国癌症分期联合委员会（AJCC）制定的分期系统和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均没有专门针对阑尾癌的指导。该综述中阑尾结肠型腺癌的病因、分期和治疗参照结肠癌进行阐述。
2. 临床表现和诊断
阑尾结肠型腺癌患者常表现为急性阑尾炎而在阑尾切除术后被发现或因其它表现意外发现，进而获得疾病的病理 T 分期信息。切缘阴性的原位癌可以单纯采用阑尾切除术，T1 期患者若病变处于 1 或 2 级、没有脉管浸润且切缘阴性也可单纯采用阑尾切除术，所有患者均须进行完整的结肠镜检查以评估是否存在同时发生的结肠病变。
3. 治疗
T1 期高级别病变、存在脉管浸润和/或切缘阳性的患者应考虑性完全的右半结肠切除术。
T2 或更高级别病变的患者应行胸腹盆腔联合 CT 以便更准确地进行分期。若没有证据显示远隔转移，建议行右半结肠切除术，清除 12 个或更多淋巴结。基于大规模的人群研究显示，原发性阑尾结肠型腺癌淋巴转移的发生率为 30%。
淋巴转移（III 期）患者应行系统性化疗，化疗方案可采用 5-氟尿嘧啶/亚叶酸或卡培他滨联合奥沙利铂。在结肠原发性腺癌中，具有高风险的 II 期患者尤其是年轻患者和淋巴结分期不确切的患者均建议进行辅助化疗。
阑尾结肠型腺癌的远隔转移发生率有报道称为 23%-37%。腹膜（包括卵巢）是最好发的转移部位，其次为肝和肺。出现远隔转移的患者建议行系统性化疗。仅有腹膜转移的患者如果能够完全暴露肿瘤可以考虑进行肿瘤细胞减灭术和腹腔（IP）化疗。
黏液腺癌
1. 流行病学
阑尾黏液腺癌（MAA）的生物学和组织学特征与结肠癌以及阑尾结肠型腺癌完全不同。平均发病年龄为 60 岁，无性别倾向。MAA 被大致分为低级别和高级别，其分期指导预后和治疗（参见表 1）。
表 1 AFCC（第 7 版）阑尾腺癌分期
2. 临床表现和诊断
MAA 患者常因原发肿瘤破裂出现黏液和肿瘤细胞在整个腹腔的扩散，进而造成腹膜假黏液瘤（PMP），在手术前常被诊断为阑尾炎、腹膜炎或卵巢癌。MAA 极少出现腹腔外转移，因此腹膜病变可以被视作区域性病变而不是远隔转移部位。
低级别 MAA（G1）和低级别阑尾黏液性肿瘤（LAMN）以高分化腺状黏液生成细胞为特征。这些细胞在组织学上不具有侵袭性，但其诱发的 PMP 被认定为恶性肿瘤。
与 LAMN 不同，低级别 MAA 可能侵袭相关器官（参见图 1A），图中显示密集贴壁肿瘤沉积于胃壁上，但在显微水平仍表现为低级别病变。虽然低级别 MAA 具有侵袭性，但其并不活跃，侵袭过程非常缓慢。患者可以带病生存很久且不表现出显著的症状。图 1B 显示的是同一患者在肿瘤缓慢侵袭 5 年后的断层扫描图像。
图 1（A）低级别 MAA 远端胃切除标本（B）同一位患者的 CT 图像显示广泛的低级别 MAA
MAA 的三层分期系统能够囊括不同特征的病变，比如破坏性浸润、脉管浸润、高细胞密度、神经周浸润和印戒细胞成分。目前该系统尚未被广泛采用，随着应用推广，它可能有助于更有效地将非侵袭性疾病与不活跃的但具有侵袭性的疾病分开。
高级别 MAA 以侵袭性腺癌细胞伴或不伴印戒细胞成分为特征，它往往表现出比低级别病变更具侵袭性的临床过程。患者大多有临床症状，多表现为不明原因体重下降、疼痛、腹胀或肠梗阻。
无论低级别还是高级别 MAA 出现腹膜转移后的首要步骤都是评估疾病程度。由 Jackquet 和 Sugarbaker 编订的腹膜癌病指数（PCI）是最常用的评估疾病负担的标准（参见图 2）。PCI 可在术前通过增强 CT 或核磁共振（MRI）进行评估，但较少的腹膜沉积难以通过 CT 识别并且在某些病例中分辨黏液和肿瘤也较为困难。有证据建议弥散加权 MRI 在评估腹膜疾病程度方面优于 CT。
图 2 腹膜癌病指数（PCI）
若术前 PCI 大于 20 且组织学提示高级别病变，则手术完整切除的难度会增大。可能影响手术完整切除的因素还包括：广泛小肠受累、小肠梗阻、肾盂积水或输尿管梗阻和广泛上腹受累。转移至肝实质、腹膜后淋巴结或其它腹腔外部位的病变治愈的可能性将大大降低。
3. 治疗
MAA 的治疗须根据组织学类型和疾病程度选择方案（参见图 3）。囊肿未发生破裂的患者建议行阑尾切除术完整剥离肿瘤，图 4 为一例囊肿未破裂的阑尾粘液腺癌患者的 CT 影像。这类患者在切除肿瘤时应保持囊膜完整，避免囊液漏入腹腔。较小的肿瘤可行腹腔镜，如图 4 所示的大囊肿则应考虑行开放性手术。
图 3 阑尾粘液腺癌处理流程
图 4 CT 示未破裂的阑尾粘液腺癌，患者表现为腹部隐痛和腹围逐渐增大
局部、低级别 MAA 可以通过阑尾切除术完整移除肿瘤而治愈。T2 或更高级别的病变由于有较高的淋巴浸润风险建议行右半结肠切除术。
若已经出现腹腔播散应行局部治疗，最理想的治疗方案是完整的肿瘤减灭术联合 IP 化疗。常规肿瘤减灭术包括完整的网膜切除术和右下象限腹膜切除术。除此之外，由于卵巢好发转移或复发，建议行双侧卵巢切除，尤其是绝经后妇女。
育龄期妇女若选择保留卵巢，应密切随访，定期行标准的断层扫描及盆腔超声检查。接受肿瘤减灭术和腹腔热灌注化疗（HIPEC）的育龄期妇女，无论是否行卵巢切除术，均应在术前讨论中考虑保存生育能力的方案，如卵巢刺激和卵子冷冻。
IP 化疗常以术中 HIPEC 的形式进行，近期美国腹膜表面恶性肿瘤学会 (ASPSM) 已认可结直肠癌腹膜转移的患者执行标准 IP 化疗方案，该方案同样被大多数阑尾原发肿瘤中心采用。
标准 IP 化疗方案是在肿瘤减灭术中采用封闭技术进行 HIPEC，推荐 40 mg 丝裂霉素 C（MMC）溶于 3L 灌流液进行灌注，灌流温度设定为 42℃，维持 90 分钟，其中 30 mg 药物于前面的 60 分钟内灌注完成，剩余 10 mg 药物于之后的 30 分钟完成。
另一种方案是术后早期腹腔化疗（EPIC），即在术后 1 至 7 天进行灌注，常用药物包括氟尿苷、MMC 或 5-氟尿嘧啶。目前没有证据显示两种方式孰优孰劣，但有一项随机临床试验正在进行对比研究（NCT01815359）。
对于阑尾切除术后病理提示肿瘤破裂或肿瘤细胞扩散的病例，断层扫描可能无法显示残留病变（PCI 0），最好通过腹腔镜进行评估。若未发现严重病变或病理显示低级别 MAA，建议定期行断层扫描进行密切随访，若出现复发则采用 IP 化疗。
穿孔或肿瘤细胞播散的高级别病变应行腹腔镜或剖腹探查对残留病变进行评估，若存在残余肿瘤或黏液应行完全的肿瘤减灭术，常规包括网膜切除术和右下象限腹膜剥离术，特殊情况下也包括肠切除术、脾切除术、胆囊切除术和输卵管-卵巢切除术。大多数专家建议行 IP 化疗。低级别 MAA 淋巴结转移发生率仅 6%，而高级别 MAA 的淋巴转移率超过 20%，因此高级别病变应行右半结肠切除术。
大多数 MAA 患者存在广泛的播散性病变。断层扫描若提示病变有切除的可能性，应行腹腔镜探查，有助于确认完整的肿瘤减灭术是否可行且能够获取病理组织以确认疾病程度。低级别 MAA 可采用阶梯式肿瘤减灭术和 HIPEC，即第一次手术清除腹腔内的病变，待患者恢复 3 至 4 个月后行第二次手术，完全清楚残留病变并行 IP 化疗。
对于无发行完整肿瘤减灭术的患者，建议按照转移性结直肠癌患者的化疗方案进行系统性治疗。患者需每 2 到 3 个月复查 CT 以评估治疗效果。部分反应良好的患者可接受肿瘤减灭术和 IP 化疗。
无论低级别还是高级别的 MAA，肿瘤减灭术和 IP 化疗后的复发都很常见。近期发表的大规模人群研究数据显示，低级别 MAA 和高级别 MAA 的中位无病生存期分别为 38.1 月和 21.6 月，5 年总生存分别为 75%~81% 和 45%~65%。
复发的肿瘤往往局限于腹腔内且生长缓慢，重复行完整的肿瘤减灭术/IP 化疗已被证实能够延长长期生存。研究显示系统性化疗能够延长高级别 MAA 患者的无进展生存。
杯状细胞腺癌
1. 流行病学
杯状细胞腺癌（GCA）又称「杯状细胞类癌」，约占原发性阑尾癌的 14%～19%。GCA 是一种混合型肿瘤，既有上皮细胞又有神经内分泌细胞，并且以肠型杯状细胞为特征。近期研究显示相对于神经内分泌癌，GCA 在免疫组化表型和生理特性上更偏向于腺癌。患者平均年龄为 52 岁，没有性别倾向。
2. 临床表现和诊断
超过 60% 的患者以急性阑尾炎为初发症状，是 GCA 最常见的临床表现。图 5 是一例临床表现为急性阑尾炎的杯状细胞腺癌患者的 CT 图像，可见阑尾顶端增大至 1.2 cm 且显像增强，这种表现不具有特异性，患者随后接受了腹腔镜下阑尾切除术，病理证实 GCA。
图 5 CT 示急性阑尾炎。病理示杯状细胞腺癌
一旦确诊 GCA，应行胸腹盆腔联合 CT 进行分期，也可选择 PET-CT。确诊时超过 50% 的患者已处于 IV 期，腹膜是最常见的转移部位。术后随访若采用肿瘤标志物，建议检查 CEA、CA19-9 和 CA-125。
3. 治疗
原发性 GCA 的淋巴结转移发生率约为 20%~40%，因此建议行右半结肠切除术以保证肿瘤清楚彻底和准确分期。在结直肠腺癌的治疗中，理想的分期需要检查至少 12 个淋巴结。若已出现淋巴结转移，应采用 5-氟尿嘧啶方案行 6 个月的系统性化疗。
研究显示肿瘤减灭术和 IP 化疗对仅有腹膜转移的 GCA 患者有效。近期一项研究纳入 45 例仅有腹膜转移的 GCA 患者，71% 的患者接受了完整的肿瘤减灭术，80% 的患者接受了 HIPEC（MMC 或奥沙利铂），研究显示 52% 的患者出现淋巴结转移，接受了肿瘤减灭术和 HIPEC 患者的 3 年无病生存和总生存率分别为 43% 和 63%。
神经内分泌癌
1. 流行病学
原发性阑尾神经内分泌癌（ANC）属于「阑尾类癌」，是中肠神经内分泌癌的一种。起源于空/回肠、阑尾或盲肠的神经内分泌癌均被归为中肠神经内分泌癌，这些肿瘤起源于肠壁的肠嗜铬细胞样细胞，常分泌 5-羟色胺。
文献记载 ANC 的年发病率为每 10 万人 0.16 例，由于这些肿瘤常被视作良性而未被纳入癌症登记，发病率可能被低估。现有数据显示女性发病率略高，白种人和非裔美国人的发病率较亚太地区血统人群高。平均发病年龄在 38 至 48 岁。
2. 临床表现和诊断
与其它类型原发性阑尾癌类似，ANC 常在阑尾切除术后的病理检查中被确诊。患者可能表现为无特异性的症状，如腹部隐痛不适、腹胀和腹泻。晚期远隔转移较少，最常见的转移部位为肝，这类患者可表现为类癌综合征，典型特征为阵发性潮红和腹泻。
ANC 根据肿瘤在阑尾的位置、大小和组织学特征分类。AJCC 分期系统（参见表 2A）仅根据大小分期，未考虑肿瘤分级和组织学类型，因此参考价值有限。
中肠神经内分泌肿瘤根据显微镜下有丝分裂程度和 Ki-67 增殖指数进行分级：
低级别肿瘤（G1）即每 10 个高倍视野（HPF）少于 2 处有丝分裂，Ki-67 指数＜3%；
中级别肿瘤（G2）即每 10 个 HPF 有 2～20 处有丝分裂，Ki-67 指数为 3%～20%；
高级别肿瘤（G3）即每 10 个 HPF 有超过处有丝分裂，Ki-67 指数＞ 20%。
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）采纳了该分级系统（参见表 2B）。G1 和 G2 期肿瘤往往分化良好，而 G3 期肿瘤分化不良。大多数 ANC 为高分化 G1 或 G2 期肿瘤，且 70%～80% 位于阑尾顶端。
表 2（A）AJCC 和（B）ENETS 原发性阑尾神经内分泌癌分期系统
3. 治疗
G1 期 ANC 大多是在阑尾切除术后病理检查中发现，切缘阴性视为治愈，无需分期或术后随访，这部分患者的总生存为 100%。
肿瘤介于 1 cm 到 2 cm 的患者及肿瘤小于 1 cm 但切缘阳性的患者目前缺乏指导。高风险的特征包括：高有丝分裂率或增殖指数（G2/3）、切缘阳性、肿瘤位于阑尾底部、肿瘤侵袭阑尾系膜超过 3 mm 和淋巴管浸润。肿瘤小于 2 cm 的患者若具备以上任何一项特征则复发的风险增高。建议腹腔镜下切除右半结肠以彻底清除肿瘤并准确分期。若患者不愿意接受手术，也可选择断层扫描评估局部或远隔转移情况。
直径超过 2 cm 的 ANC 发生转移的风险为 25%~40%，因此建议行右半结肠切除术。若无淋巴结浸润，即便原发性肿瘤大于 2 cm，也没有证据支持定期影像学检查进行监测随访。若出现淋巴结或其它局部或远隔转移建议长期随访。
ANC 远隔转移极为罕见，若转移病变局限且能够切除建议手术切除，这种类型的肿瘤生长缓慢，因而转移灶切除可能对无病生存和总生存有益。对于广泛的无法切除的肝转移或不适合手术的患者，生长抑素类似物已被证实能够改善中肠神经内分泌癌的无病生存。CgA 联合定期影像学检查可用于评估治疗效果。肽受体放射性核素治疗和依维莫司可作为替代性的系统性治疗方案。
总结
原发性阑尾癌组织学类型多样，由于目前没有统一的术语故存在分类不确切的情况，但大致可以分为结肠型腺癌、黏液腺癌、GCA 或 ANC。除 GCA 外，其它类型早期肿瘤采用阑尾切除术可以治愈；GCA 和局部晚期腺癌或 ANC，需要行右半结肠切除术、肿瘤减灭术和 IP 化疗或系统性化疗，并进行完整分期。
在有效治疗之后，GCA、T2 或更高级别结肠型腺癌、伴有腹膜转移的黏液腺癌以及伴有淋巴结侵犯或肿瘤直径超过 2 cm 的 ANC，应接受系统的体格检查和断层扫描。由于原发性阑尾癌罕见且缺乏实践指南，晚期患者应在具备多学科小组合作条件的专业诊疗中心接受治疗。
