前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，雄激素去势治疗是目前无法手术根治患者的有效治疗手段，但12～18个月后多出现耐药现象，治疗棘手，预后欠佳。针对去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），一些新的治疗方法和手段逐步进入临床验证或使用，为提高患者生活质量、改善预后带来了新的希望。
1 新的细胞毒性药物
卡巴他赛（cabazitaxel）是一种新型微管抑制剂，一项多中心的Ⅲ期临床试验证实其对CRPC患者有一定的疗效。该试验共纳入伴有转移的CRPC患者755例，在多西紫杉醇治疗后，分别给予泼尼松+卡巴他赛或泼尼松+米托蒽醌治疗。研究发现卡巴他赛治疗组患者的平均生存期为15.1个月，明显高于米托蒽醌治疗组的12.7个月。但两组患者均出现不同程度的骨髓抑制，卡巴他赛治疗组中更多的患者出现较严重的中性粒细胞减少、发热，贫血和腹泻。该药已于2010年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多西紫杉醇治疗后疾病仍有进展的CRPC患者，但需关注该药的毒副作用，尤其对于老年患者，需密切监测白细胞计数，及时给予升白细胞治疗等。
埃玻霉素是另一种新型的非紫杉醇类微管抑制剂，其类似物如伊沙匹隆（ixabepilone）和帕土匹龙（patupilone）已进入临床试验治疗激素难治性前列腺癌。一项临床Ⅱ期试验比较了泼尼松联合米托蒽醌与泼尼松联合伊沙匹隆的疗效，结果发现50%的伊沙匹隆治疗组患者前列腺特异抗原（PSA）下降，显著高于米托蒽醌治疗组（20%）；但两组中位生存时间未见差异。另一项Ⅱ期临床试验中，伊沙匹隆应用于未经化疗的CRPC患者，其PSA的应答率为33%，关于该药的Ⅲ期临床试验仍在进行中。帕土匹龙是另一类型的埃玻霉素，临床Ⅱ期试验表明帕土匹龙在已接受多西紫杉醇治疗的CRPC患者中有较好协同作用，并能改善患者的症状，耐受性良好，但该药对前列腺癌的生存或预后状况仍有待研究。
2 雄激素受体拮抗剂
多项研究表明，CRPC患者中雄激素通过多种不同机制参与疾病的进展嗍，如雄激素受体表达增加、通过不同基因突变使雄激素受体的活性增高以及类固醇酶的上调等，这些机制为开发新型药物提供了靶点，针对这些雄激素受体的新型药物如醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）和MDV3100已受到关注。
醋酸阿比特龙是一种口服的针对细胞色素P45017A1高选择性且不可逆的抑制剂，I期临床试验显示用量为1000mg/d时，该药有较低的毒副作用且对CRPC患者有效；一项Ⅱ期临床试验中，47例多西紫杉醇无效患者接受醋酸阿比特龙1000mg/d和（或）联合泼尼松的治疗．45%的患者PSA平均下降50%，无Ⅳ级不良反应出现。另一项Ⅱ期临床试验结果证实该药可使67%的CRPC患者PSA下降50%，19%的患者PSA下降高达90%，并能减少肿瘤细胞的负荷。这些令人鼓舞的结果也被其他多项临床试验所证实。近期报道的Ⅲ期临床试验中观察了1195例多西紫杉醇治疗失败的CRPC患者，与对照组相比醋酸阿比特龙可延长总生存时间4个月。且醋酸阿比特龙的耐受性良好，最常见的轻．中度毒副作用如高血压、高血钾和体液潴留等。目前FDA已经批准醋酸阿比特龙用于多西紫杉醇治疗失败伴转移CRPC患者的治疗。
orteronel（TAK-700）是另外一种CYP17抑制剂，动物实验证实其抑制雄激素生成的能力更强大并具有高选择性，理论上比醋酸阿比特龙具有更好的临床价值，其疗效仍待临床试验验证。
MDV3100是另一种雄激素受体拮抗剂，基础研究证实可阻止细胞内的DNA转位和DNA聚合，并且无激动剂的活性。临床治疗12周后，57%未经化疗的CRPC患者PSA下降大于50%，曾接受化疗后的患者有45%出现PSA的下降；该试验还证实240mg/d是其最优剂量，具有一定的安全性。其Ⅲ期临床试验进一步验证了MDV3100在晚期CRPC患者的疗效和安全性。
3 免疫治疗
肿瘤免疫治疗的目的是刺激自身免疫系统发挥抗肿瘤效应。美国丹德里昂公司开发了sipuleucel-T（provenge）疫苗，并于2006年报道了其Ⅲ期临床试验结果：sipuleucel-T能明显提高前列腺癌患者中位生存时间至25.9个月，高于对照组的21.4个月，其中生存36个月的患者的比例在sipuleucel-T治疗组中提高了3倍。另外一项研究发现经sipuleucel-T治疗的伴有转移的CRPC患者中位生存期可延长3.3个月。两项试验中药物的耐受性良好。另一样本量较小的Ⅲ期临床试验结果显示，sipuleucel-T治疗无显著改善患者生存状况。但新近一项Ⅲ期临床试验证实sipuleucel-T能延长晚期CRPC患者的总生存时间。sipuleucel-T最常见的不良反应为输液反应，但3.5%的患者有Ⅲ级不良反应，常表现为畏寒、发热、疲劳、恶心、心动过速和高血压。
与sipuleucel-T不同，GVAX是一种基于细胞基因转导的多抗原疫苗。Ⅱ期临床试验结果发现该药治疗晚期CRPC患者可延长生存时间。但Ⅲ期临床试验结果并未发现其具有更好的疗效，研究者分析可能是因为免疫治疗影响了化疗的疗效。
近年来研究发现，细胞毒性的T淋巴细胞相关抗原4（CLTA-4）是免疫调节治疗的潜在靶点。CTLA-4是一种抑制性分子，它可诱导T细胞表达下调。Ipilimumab是完全性人源化抗体，可与CTLA-4结合，阻断其活性，引发持续性的免疫反应。早期的临床研究发现Ipilimumab能引起持久的T细胞免疫反应，使CRPC患者临床受益。Ⅱ期临床试验发现Ipilimumah单独用药或联合放疗用于治疗伴转移的CRPC患者。45例患者中有10例出现PSA下降50%。持续应答达23周。近期的研究发现，Ipilimumah联合雄激素去势治疗有较好的疗效，55%的患者在联合治疗3个月后PSA的水平下降到检测不出，而仅用雄激素去势治疗的患者只有38%出现同样的治疗应答。
4 针对肿瘤血管生成的治疗
贝伐单抗是著名的抗血管生成药物，它是针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验发现贝伐单抗联合多西紫杉醇治疗CRPC患者，可使55%的患者出现PSA的下降。但一项Ⅲ期临床试验比较多西紫杉醇、泼尼松联合贝伐单抗对CRPC患者的疗效，发现其并末改善总生存时间，且增加了治疗的不良作用，升高了死亡率。
tasquinimod是新型的血管生成抑制剂。一项Ⅱ期临床试验比较了Tasquinimod和安慰剂治疗伴有转移的CRPC患者的疗效。结果显示Tasquinimod可显著延长患者的无疾病生存时问至24.7周（安慰剂治疗为12.9周。
cabozantinib是MET和VEGF2受体的口服抑制剂。—项Ⅱ期临床试验结果初步证实其对CRPC患者具有抗肿瘤效应，能减轻转移性骨痛。
舒尼替尼和索拉非尼是口服的酪氨酸激酶抑制剂。一项36例CRPC患者的Ⅱ期临床试验发现舒尼替尼可维持无疾病进展生存时间达19.4周，4例患者（12.1%）出现至少50%的PSA下降，7例患者出现30%的PSA下降。但因不良反应而中止用药的患者达52.8%。索拉非尼单药治疗已被用于评估CRPC，Ⅱ期临床试验显示20%CRPC患者出现部分治疗反应，无疾病进展生存期为5.9个月，Ⅲ期临床试验亦取得了相似的结果，仍需大宗研究进一步证实其疗效。
5 内皮素受体拮抗剂
内皮素途径可通过多种机制影响肿瘤的进展，包括抑制凋亡、促进血管生成、参与骨转移，是转移性前列腺癌极具吸引力的治疗靶点。
阿曲生坦是第一个内皮素A受体的拮抗剂，两项Ⅲ期临床试验显示其不能改善无疾病进展生存时间，但可降低PSA水平，降低骨髓碱性磷酸酶的活性。另有研究发现阿曲生坦联合多西紫杉醇治疗可提高其抗肿瘤的效应。尽管阿曲生坦未达到试验的预期结果，但在基因和分子水平上的作用提示该药具备潜在应用价值，进一步的研究仍在进行中。
zibotencan（ZD4054）是另一种选择性内皮素A受体拮抗剂。一项Ⅱ期临床试验中，将308例有症状的CRPC患者随机分为15、10mgZibotentan治疗组或安慰剂治疗组，发现该药能延长总生存时间，进一步的Ⅲ期临床试验仍在进行。
6 破骨细胞抑制剂
晚期前列腺癌骨转移的治疗亦是研究热点之一。核因子κB的受体激活物与其配体（RANKL）的交互作用可引起破骨细胞分化、激活和生存。狄诺塞麦是RANKL的单克隆抗体。多项临床试验研究了其在CRPC骨转移患者中的疗效，可有效减少病理性骨骼和脊髓压缩，效果并不差于唑来膦酸，但狄诺塞麦治疗组出现下颌骨坏死的患者略多，且低钙血症的发生率更高。狄诺塞麦治疗组的无疾病生存时间和总生存率并未高于唑来膦酸组。目前，狄诺塞麦已被FDA批准用于许多恶性疾病的骨转移，包括晚期前列腺癌的骨转移。
7 分子伴侣抑制剂
反义治疗是使用寡核苷酸抑制特异性恶性肿瘤蛋白的翻译，是可选择的治疗策略之一。
clusterin是一种细胞保护性伴侣蛋白，能促进细胞生存，是CRPC的潜在治疗靶点。OCX-011能抑制clusterin的生成，从而可能抑制肿瘤细胞的发生、发展。目前已有临床试验观察了其对CRPC患者的疗效。一项临床Ⅱ期试验将82例未接受化疗的CRPC患者随机分成OCX-011联合多西紫杉醇治疗组或单用多西紫杉醇组。OCX-011联用多西紫杉醇可使58%的患者PSA下降50%或更多。其他临床试验亦证实联用OGX-011可延长患者的总生存时间，多西紫杉醇联合OGX-011治疗组的总生存时间为27.5个月，高于单用多西紫杉醇组的16.9个月。
8 其他疗法
开发和研究CRPC治疗新方法是目前该领域的一个热点，如多种联合微创介入治疗手段、基因疗法和生物治疗等，国内学者开发出中药制剂并初步显示其优势。但CRPC的发病和进展机制非常复杂，参与肿瘤发生、发展的新信号转导通路的发现为其治疗提供了更广的空问，已有部分药物用于临床实践，部分结果是令人鼓舞的。但这些新药都伴有治疗相关的不良反应，耍求临床治疗更加个体化，慎重考虑风险效应比。我们期待更多的循证医学证据来验证新药的有效性，为患者带来治疗的新希望！
