肝纤维化的治疗

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理过程,是慢性肝病发展到肝硬化的必经病理阶段,改善肝纤维化的程度具有重要的临床意义,特别是逆转进展中的肝纤维化,防治肝纤维化是攻克肝硬化的突破口。目前,肝纤维化、肝硬化的治疗局限在尽可能的去除潜在的损伤刺激,在终末期患者,进行肝移植也是一个成功的治疗方法,但可供移植器官不足、医疗费用高昂,因此,有效的抗纤维化治疗成为紧迫的问题,本文将抗纤维化的治疗介绍如下。

1.原发病治疗

消除肝纤维化的最有效途径是根治肝病的原发病。包括对酒精性肝病戒酒,戒酒为终身治疗,仅此一项即可改变肝病进程。轻微肝纤维化者,戒酒后可不致继续发展,李春英等研究发现酒精性肝纤维化患者,其彻底戒酒治疗组,血清肝纤维化指标均较治疗前明显降低,而且其下降幅度优于对照组。此外,血色素沉积症去除铁或铜,慢性肝病清除乙肝或丙肝病毒,消灭血吸虫肝病的有机物,及阻塞性肝病的减压,总之,确定肝病的原发病有助于纤维化的治疗。

2.抗病毒药物治疗

2.1核苷类药物抗肝纤维化 目前我国已有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)这4种药物被批准用于抗乙肝病毒治疗。核苷类药物的特点是口服给药方便安全,但只有长期治疗才可能实现持久应答,主要的不良反应是耐药的出现。最近的研究显示,LAM治疗后HBeAg(+)患者35%-61%肝纤维化Ishak评分改善,HBeAg(-)患者38%~46%Ishak纤维化评分提高。但LAM治疗6~12个月后可出现耐药相关变异,研究证实ADV治疗LAM耐药HBeAg(-)/HBeAb(+)慢性乙型肝炎患者,ALT复常率为73%和65%,换用或加用ADV均能较好地抑制HBV DNA复制,ADV对HBeAg(+)患者治疗5年后,肝纤维化的改善比率为60%,安全性及耐受性良好,ADV对HBV复制有持续抑制作用,从而改善患者肝功能,减少胶原的合成,具有良好的抗纤维化作用。研究表明HBeAg(+)患者ADV治疗5年,这些患者在治疗前后做肝活检证实60%患者纤维化得到改善。治疗48周后肝纤维化评分提高35%,治疗192周和240周后Ishak评分分别提高55%和71%。

此外,ETV能快速、强效地抑制乙肝病毒复制,安全性和耐受性良好,ETV治疗慢性乙型病毒性肝炎、肝纤维化1年后,57%HBeAg(+)患者、59%HBeAg(-)患者及49%LAM难治的耐药患者,Ishak评分均有提高。研究发现,应用LdT抗病毒药物治疗的患者,治疗后肝纤维化指标显著改善,其治疗前Ishak评分4~6分的患者,治疗后68%HBeAg(+)患者、56%HBeAg(-)患者Ishak评分为0-3分。治疗前Ishal(评分O~3的患者Ldt治疗1年后仅l%患者Ishak评分大于3分。

2.2干扰素治疗抗肝纤维化 2010干扰素治疗慢性乙型肝炎指南建议,对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应当首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗,对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素(派罗欣)。其中有抗病毒指征包括:相对年轻的(包括青少年患者);希望近年内生育的患者;期望短期完成治疗的;初次接受抗病毒治疗的;机体免疫反应较强的(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重)等。

应用a-干扰素可以通过抑制病毒复制和减少肝损伤,成功治疗乙型肝炎所致的肝纤维化。持续的病毒清除与纤维化进程是一致的,因此早期清除病毒显得尤为霞要。组织学的改善与肝脏病毒的逐步清除是相伴随的,同时临床结果证实肝功能也得到相应改善。Lin等研究发现,在长达15年的IFN-a治疗HBeAg(+)的慢性乙肝患者中,只有17.8%的患者发生肝硬化,而在非治疗组,有33.7%的患者发生肝硬化。在HBeAg(-)患者中,如果能够对干扰素仪产生持久生化应答,就可以显著减缓肝纤维化进展,而对那些复发和无应答的患者作用不明显。

3.中医药抗纤维化

中药制剂抗纤维化在体外试验获得较好效果,研究提示小柴胡汤能直接抑制HSC的增殖和活化,并能减轻氧化应激和胶原沉积。中药制剂抗纤维化在临床应用中也发挥重要的作用,大黄磨虫丸对治疗慢性肝病后肝纤维化患者的肝功能有不同程度的作用,且能明显降低患者血清HA、LNPcⅢ、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平,其疗效优于甘利欣,表明大黄鹰虫丸对肝纤维化有一定的治疗作用。

复方861冲剂由黄芪、丹参、柴胡、鸡藤血等10味中药组成,不仅证实实验性肝纤维化可以逆转,而且已经证实经复方86l治疗后,人类的肝炎肝硬化也可以被阻断及逆转。尹珊珊等在复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床研究中证实经复方861治疗6个月后,影响预后的关键病变即汇管区周围炎症及碎屑坏死(PN),桥接坏死(BN)、纤维间隔均显著好转,治疗后PN大部分减轻或减退,BN减轻,大范围疏松宽隔消退或仅留细隔。同时肝细胞再生明显,假小叶结构变得不典型甚至消失。

也有研究显示,其他如甘草甜素、氧化苦参碱等具有抗纤维化效果。应用植物化学、药理学、分子生物学等方法和手段,确定中药中的有效成分或部位,进而从细胞内信号转导和基因表达等方面确定这些有效成分或部位的作用机制,尚需进一步研究。

4.中西医结合抗纤维化

近年来,中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究取得了较大的进展,中西医结合治疗抗纤维化疗效优于单纯西医抗病毒治疗方案。研究表明,治疗3个月和6个月拉米夫定联合丹参治疗组的肝纤维化指标改变均较治疗前明显改善,而对照组治疗前后均无统计学差异,拉米夫定联合丹参治疗组降低透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原指标,抗纤维化疗效等方面明显优于对照组。樊冬梅等研究显示,中西医结合治疗方案[拉米夫定加自拟软肝抗纤方健脾活血(太子参,白术,茯苓等)]在降低透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原指标,抗纤维化疗效等方面都优于单纯西医抗病毒治疗方案。梁惕湖等用干扰素联合苦参素治疗慢性乙肝肝纤维化,结果表明联合用药更利于阻断或逆转肝纤维化的形成与发展,但确切的疗效及机制有待深入研究。

5.展望

在过去的几年中,慢性肝炎肝纤维化的临床诊断和治疗取得了较大进展,西药治疗主要以抗病毒治疗为主,但目前临床上抗肝纤维化的治疗有许多问题尚未解决,如何解决耐药性、应用最有效剂量同时避免药物的毒副作用。中药治疗的优点在于多部位、多靶点、毒副作用小。

今后,应用中西医结合抗肝纤维化,要依靠西药对肝炎病毒的转录、调控及复制等诸多环节的阻断作用,发挥中药抗肝纤维化的整体优势,是抗肝纤维化治疗的一个新思路和探索。