2011年是实现去势治疗无效的前列腺癌治疗方法突破的一年。两个大型的临床试验报告了令人鼓舞的成果：数据确定了许多有应用价值的新治疗靶点；骨调节剂在防护骨骼上仍具有治疗潜力。
2011年，在晚期前列腺肿瘤领域的临床和转化科学研究中报导了若干重大突破。最近报告的醋酸阿比特龙第三阶段研究和MDV3100的分析提供了无可辩驳的证据，雄激素受体（AR）是去势治疗无效的前列腺癌的（CRPC）一个关键性的靶点。这些药物在5-6年前就进入了临床开发，且研究者已着手在服用多西他赛治疗的患者中进行大规模（大于1000个病例）的第三阶段试验。MDV3100是一种新颖有效的AR拮抗剂，而专门抑制醋酸阿比特龙的CYP17A1是在睾酮合成路径中转换肾上腺和潜在瘤内类固醇的前体到雄性激素内的关键酶。
醋酸阿比特龙试验的中期分析显示，醋酸阿比特龙加上波尼松比安慰剂加上波尼松能延长3.9个月的生存时间(HR 0.65;P<0.001)。分析775名试验者，最终表明醋酸阿比特龙总生存时间延长4.6个月(HR 0.74; P <0.0001)。该药的耐药性很好，报告的大多数不良反应涉及CYP17A1的有效盐皮质激素特性逆流的类固醇前体堆积。55％服用过醋酸阿比特龙的患者由于过量的盐皮质激素而遭受中毒，但要求减少剂量的患者很少，且3.8％的患者要求增加波尼松剂量来压制促肾上腺皮质激素。1.6％醋酸阿比特龙治疗和1.8%那些接受安慰剂的患者服用选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮来控制不利影响。
制药商将MDV3100第三阶段确定性研究的中期分析结果于最近公开在一份新闻稿中。对多西他赛治疗的患者服用MDV3100和另服用安慰剂进行比较可延长4.8个月的生存时间(HR 0.63; P <0.0001)。研究中的非盲目性试验是为了期望在不久的将来能给安慰剂组的病人提供MDV3100治疗。
醋酸阿比特龙和MDV3100目前都在初治未化疗的患者当中接受测定（clinicaltrials.gov <临床试验官网>的检验号分别为NCT00887198 和 NCT01212991），而且可预测的多个新AR拮抗剂和CYP17A1抑制剂正在临床调研中。如何从新疗法中为个别患者做最好的选择是如今进一步研究的主旨。AR拮抗剂和CYP17A1抑制剂结合的治疗可以提供更大的益处，但同时也需要临床鉴定。
令人遗憾的是，不可避免地存在药物靶向AR的抵抗。多数病人在醋酸阿比特龙或MDV3100的药程中出现PSA（一种AR调节基因的产品）的升高，这暗示类固醇信号传输的再激活。在丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶AKT和AR之间双向作用的串扰是作为这个抵抗的潜在机理来暗示的。在今年初接连发表的两项研究中，PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源）的前列腺条件合子缺失的遗传工程小鼠曾显示AR药理封锁与AKT的活化相关联。责任机理之一是由PH域的AKT抑活性和亮氨酸充足的复制蛋白质的磷酸酶（PHLPP1 和PHLPP2）导致AKT抑制剂的流失。加之，在这些模型中PI3K路径的药理封锁引起酪氨酸激酶（HER2和HER3）受体的活化，这反过来又导致AR的活化。此外，一项单独的研究报告显示，AR可以抑制体外培植的前列腺肿瘤细胞的PTEN转录，这就引向AKT信号传输的活化作用。这些发现引起异常的争论，因为畸变造成PI3K-AKT信号传输活化的结果普遍存在于前列腺肿瘤中，而且药物靶向PI3K-AKT级联或HER信号传输还在临床研发中。基于这些，过去6年的数据报导促使前列腺肿瘤重新分类到分子定义的子类型之中，例如潜伏的激素驱动致癌基因重排的存在、涉及的最常见的ETS基因，比如ERGHE 和ETV1；ERG和ETV1蛋白的激素依赖性过度的表现度。
现在醋酸阿比特龙可以考虑作为使用多西他赛有好转的去势治疗无效的前列腺癌患者的护理标准；
PI3K-AKT路径的双重封锁和雄激素受体已成为一个扭转去势抵抗的重要潜在策略；
PARP在ETS阳性肿瘤靶向的临床前期验证中，采用了一种潜在的生物学上合理的新方法用于晚期前列腺肿瘤；
在延缓男性骨转移的骨骼相关事件中，狄诺塞麦优于唑来膦酸；
在晚期去势治疗无效的前列腺癌和骨转移症状的患者中，镭223氯化物能延长生存时间。
由于ETS基因重排直接牵涉到肿瘤侵害和前列腺肿瘤细胞株的转移，因此，这些蛋白质的向下调整可能有助于解释在非挑选患者中，疗法的抗肿瘤抗菌素活性干扰了AR的信号传输。从而暗示出ETS 蛋白质的直接靶向可避免毒性和激素疗法的AR相关的耐药性。
在2011年发表的一项研究中，Brenner等人筛选过和ERG相互作用的蛋白质。他们发现通过ERG和ETV1调节的转录已由包含PARP1（四聚 ADP－核糖聚合酶1）和DNAPKcs（DNA－从属的蛋白质激酶，催化亚基）合成的蛋白质调停，而且合成物利用PARP1抑制剂的中断压制ETS－驱动肿瘤的扩散。此外，猜测一些零星的肿瘤（可能牵涉PTEN的缺失）包含DNA修复缺陷，所以PARP1的抑制可以作用为一种有效的治疗，无论是通过直接合成致死性或间接经由PARP1-ETS合成物的抑制功能。现在已开始筹划PARP抑制剂单独的和AR-靶向药物的化合研究。
由于频繁的出现和相关的发病率，骨转移的靶向一直是去势治疗无效的前列腺癌的一个优先考虑事项。在狄诺塞麦第三阶段的双盲研究中，公布了一种人性化的单克隆抗体对抗核因子κB 配合基（RANKL；一种破骨细胞骨再吸收的刺激物）的受体活化剂与唑来膦酸的比值。虽然狄诺塞麦治疗在骨骼相关事件（SRE)中的复合终点时间上具有3.6个月的优势，但是在总生存时间或病情好转上没有作用。在狄诺塞麦组中的22名患者和服用唑来膦酸的12名男性中发生颚骨坏死，这临床重大的不良反应是罕见的。这些结果间接表明，狄诺塞麦在延缓骨骼相关的事件中比当前的标准更有效。狄诺塞麦还为其在皮下注射给予和一个更低要求的肾脏监控提供依据；不过，成本可能会限制其广泛运用。
在最近提出的ALSYMPCA第三阶段试验中证明了有效骨靶向的潜在的生存益助，测试静脉对发射体镭223氯化物的交付，其骨复制时在钙的位置混合会造成相邻细胞中双链DNA损伤。在仅骨转移症状的男性患者中，ALSYMPCA 相比镭223氯化物具有最佳的辅助护理效果。该测试是非盲目性的，预先计划的中期分析之后，符合效能标准，镭223氯化物小组的初始生存终点延长了2.8月 (HR 0.695; P = 0.00185)。SRE时间终点的辅助疗效、PSA的进展时间、范围和碱性磷酸酶反应的持续时间也有利于试验组的作用。血液学毒性率虽低，但在接受积极治疗的患者中有一个监测到的1-2级腹泻的增加率。针对骨转移的男性患者，镭223氯化物因此可以被证明是一种低发病率的非常有效的治疗。
总之，2011年是前列腺肿瘤研究重要的里程碑，包括公布两个积极的三期试验（ALSYMPCA 和AFFIRM）结果、FDA和EMA授予醋酸阿比特龙的销售批准、cabazitaxel在2010年已由FDA和EMA获准。此外，据美国报道，主要的初始未化疗患者运用自体疫苗sipuleucel-T 的治疗增加。在未来12个月，内科医生在他们的处方中除了多西他赛之外还有5种新药剂（醋酸阿比特龙、MDV3100、cabazitaxel、sipuleucel-T和镭223氯化物）和除了二磷酸盐（狄诺塞麦）之外的第二种骨调节剂来延长去势治疗无效的前列腺癌患者的生命。另外，空前数量的临床试验普遍地增加了前列腺患者来测试这个有应用价值的新颖疗法。在过去的2年中，去势治疗无效的前列腺癌的治疗前景无疑已经重新定义。据目前预计，分子定义分组的生物学上的合理靶向将是进一步发展的需求。
原文下载：Redefining the therapeutic landscape for CRPC
