贾继东教授：乙型肝炎治疗的新进展

3、国内某公司因为经济利益大肆宣传某种治疗性疫苗，作为一个良好的职业操守的医务人员，贾教授对此有什么看法吗？

贾继东教授：

治疗性疫苗值得关注，值得期待。但是作为一名临床医生，我们应该尊重科学、实事求是、依法行医。从理论上证明有效的东西，在实际临床应用中并不一定有效。对于未经严格临床研究证实有效、未经国家食品药品监督管理局批准的药物或疗法，我们不能盲目跟风。

第三讲：关于乙型肝炎的母婴传播

1、目前对于经胎盘传播的乙型肝炎病毒的阻断有何进展，其效果如何?

贾继东教授：

母婴传播中，围产期传播比较多，也就是出生过程中和出生以后传播比较多，很少一部分是真正的现宫内传播。现在的预防方法很有效，即出生后立即注射乙肝疫 苗，剂量比正常新生儿大一倍，同时注射乙肝免疫球蛋白，９０％－95%都可以阻断。至于有些地方报道胎内、宫内传播率很高，是因为定义不统一。有人在婴儿 出生以后以新生儿脐带血作为检测HBsAg阳性或以出生后新生儿血中HBsAg阳性就认定为宫内感染。正确的方法是，出生后立即抽血，若表面抗原阳性，而 且半岁或一岁以后仍为阳性，才能诊断为宫内传播。国内外的研究表明，表面抗原在新生儿体内可以消失，不一定表示都被感染了。国内报道宫内感染率特别高，可 能与概念不准确、检测的方法不统一有关。

2、关于母婴传播的阻断，旧方案是妊娠后期（7、8、9）孕妇进行HBIG注射，然而现在有人对HBsAg阳性的孕妇，反对于妊娠后3个月进行HBIG注射。您如何看待这个问题？如果不进行HBIG注射，新生儿HBIG注射应如何进行？

贾继东教授：

国内外权威学术团体或组织（包括世界卫生组织、美国CDC和中华医学会的相关专科分会）从未推荐过给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）来预防母婴HBV 传播，而所谓方案也只是一些地方的一些医院的做法而已。目前国内外的文献中关于这种方法预防母婴HBV传播的理论和临床效果证据不足，因而《慢性乙型肝炎 防治指南》只推荐出生后立即给新生儿注射乙肝疫苗（10微克）、同时另一部位注射HBIG 200单位；一个月及6个月时再注射两次乙肝疫苗。这种推荐方案的效果可到达90％～95％。

3、注射免疫球蛋白后乙肝表面抗原仍然阳性的婴儿，该如何进一步治疗才能清除其病毒。

贾继东教授：

应该在一岁左右检测HBsAg仍阳性才能确定为预防失败，这时已无有效疗效可以清除病毒。应该说明的是，任何方案和疗法均不能100％阻断母婴HBV传播。

4、孕妇妊娠早期或末期发生急性乙型肝炎应该采取何种治疗措施？

贾继东教授：

妊娠早期的治疗比较困难，孕妇应用任何药都存在风险，都有可能对胚胎发育都会产生影响，此时没有很好的办法；妊娠晚期，胎儿发育已比较成熟，如果乙肝比较 严重，除一般治疗之外，在权衡利弊和知情同意的基础上可给予抗病毒治疗。根据国外的经验，拉米夫定、替米夫定对孕妇的安全性相对比较高，尽管也不推荐常规 应用于孕妇。

第四讲：关于乙型肝炎的临床指南

1、中国新近有慢性肝炎指南出台，将抗病毒治疗提高到很高的地位。想问一下：肝硬化失代偿期病人抗病毒治疗指征如何把握？治疗的费用效益比如何？

贾继东教授：

只要病人的病毒复制比较活跃，不管其转氨酶水平，均应给予抗病毒治疗；当然其前提是病人的预期生存要超过半年以上，因为从开始服用核苷（酸）类似物到真正 肝脏功能改善需要3～6个月的时间。应该说明的是，抗病毒治疗的目的是改善肝功能，延缓肝移植的需求，但在不做肝移植的情况下，并不能改变终末期肝硬化的 远期预后。

2、中国的指南和其他国家如欧美、日本的指南有何不同之处？

贾继东教授：

指南的总原则都是一样的，各国国情不同，侧重点不同。例如，针对中国的国情，中国指南强调预防，写得很详细，美国的2007指南更新在这一点借鉴了中国的指南。

3、在中国《慢性乙肝防治指南》里，大三阳，转氨酶大于2倍，HBVDNA大于10的5次方，要求抗病毒治疗。但亚太和美国治疗意见是，当 ALT>200U时，一般先观察几个月。我考虑为，当ALT很高时，肝细胞大量坏死，细胞里面的病毒可能一下子会释放至血液中，这时所测的DNA并 不是正常肝细胞内病毒复制分泌出来的。在不抗病毒治疗的情况下，几天后也会自然转阴，不知我的看法是否正确？

贾继东教授：

这种看法不准确。美国指南建议，当ALT>200 U／L时，一般先观察几个月，是因为转氨酶越高，发生自发性HBeAg血清转换的机会越高，为了避免不必要的治疗，所以先观察几个月。而中国自发性 HBeAg血清转换率比较低，所以这样做的意义不大。这与肝炎病毒基因型有关，欧美国家A型多一些，中国的多为C型和B型。

第五讲：关于乙肝病毒变异和耐药性

1、目前已经发现的比较重要的变异有以下几种：一是可以造成乙肝疫苗接种失败的变异，二是可以导致“小三阳”慢性乙肝的变异，三是可以对抗病毒治疗产生耐 药的变异，后者主要发生在药物与病毒结合的位置，当病毒基因发生变异时，这些结合位点的空间结构发生改变，药物与病毒的结合能力下降，因而导致病毒耐药。 总的来说，这些变异都是不利的变异。我想问一下，有没有有利的变异？比如病毒变异之后，对人体的致病性减低？是否有这方面的研究？

贾继东教授：

有利的变异现在还没有发现，只能说有些病毒变异以后，病毒复制能力减弱。病毒变异后，有的致病性提高了，有的致病性降低了。

2、目前关于耐药的概念，有三种：1）基因型耐药（Genotypic resistance） 指乙肝病毒基因（通常位于P基因）出现某种特定的突变，这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。2）病毒耐药 （Virological resistance） 出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒定量反跳大于一个log10, 或治疗中HBV DNA从无下降到4 log10拷贝/毫升以下。3）表型耐药（Phenotypic resistance）和临床耐药（Clinical resistance） 表型耐药有二种不同的含义，药理学或病毒学定义指在体外药敏检测系统中，病毒毒株对药物的敏感性明显下降，通过用IC50来表示，可通过细胞培养系统、动 物模型等方法来检测。表型耐药的另一种含义，即指临床耐药，出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒耐药和ALT反跳。“病毒变异了，未必耐药；但如果耐 药了，一定发生变异”这样的观点是否正确？还有一个观点，就是如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这 个观点对不对？我们目前有没有办法提前预测变异和耐药的问题？或者有没有这样的研究？

贾继东教授：

这个观点基本正确。不是所有病毒变异都会引起耐药，若病毒变异与耐药有关，最初并不显示，时间长了，才会显示出耐药。但耐药的原因有很多，不一定都是变异所致。严格来说是如果发生耐药，很可能是发生了变异。
“如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这个观点对不对？”这个观点只是一种假设，耐药还是会发生的。

目前，我们还没有很好的临床上常规应用的方法检测基因型水平的变异和耐药。

3、目前不论应用哪一类抗乙肝病毒药，都会不可避免地面临病毒变异的问题，许多没有发生YMDD变异的病人应用贺普丁，只要坚持服药，可以取得不错的效 果，但不论你如何坚持治疗，病毒变异还是有很大的可能，即使应用新的抗病毒药物如博路定等虽可以取得不错的效果，但已经花费了巨大的人力物力，我想问最近 几年又没有对YMDD变异进行新的研究？有没有新的成果？目前临床上有没有新的防治方法？另外就是目前临床常用的抗病毒药对这种变异分别有什么样的效果？