The Lancet 综述:慢加急性肝衰竭

2015-12-18 21:41 来源:丁香园 作者:司空银河
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无论何种病因引起的肝硬化,在出现急性失代偿前多无症状。肝硬化患者由于门脉高压症及肝功能不全发生肝脏特异性并发症的比例每年可达 15%,包括腹水、静脉曲张、感染和肝性脑病。随着肝功能的恶化,上述并发症发生的次数以及严重程度均随之增加。多数急性失代偿患者可经标准治疗后回复至代偿状态,约 1/3 的患者可进一步发展为肝功能衰竭和/或肝外脏器功能衰竭,其中部分患者甚至发展为多器官功能衰竭,危及生命。

慢性肝硬化患者在疾病诱发下数天至数周内出现短期恶化,称之为「慢加急性肝衰竭(ACLF)」,其死亡率常超过 50%,近年来,随着医学支持技术的进展 ,此类患者的预后得到显著改善,且看来自英国爱丁堡的 Bernal 博士如何带领我们领会 ACLF 的定义、诊断和预后标准,以及机制方面的最新进展和临床处理策略,该文发表在近期的 The Lancet 上。

定义

由于研究结果不尽相同,ACLF 的定义始终存在争议。近期,经消化病学大会(WCOG)研讨后达到共识。ACLF 具有明确的临床、实验室检查及病理生理学特征,且应具有临床评分系统以评估其严重性,并与急性肝衰竭和失代偿期肝硬化区分开来。

ACLF 的定义包括代偿期和失代偿期肝硬化患者以及具有慢性肝病但尚未发生肝硬化的患者,如慢性乙型病毒性肝炎患者在病毒复制激活时或同时合并其他嗜肝病毒感染(甲肝病毒或戊肝病毒)可发生 ACLF。WCOG 建议分为如下 3 型:

A 型:也称为非硬化性慢加急性肝衰竭,根据其组织病理学上具有明显肝纤维化的特点可与急性肝衰竭进行区分。

B 型:发生于代偿期肝硬化患者,在感染、手术或急性酒精性肝炎的打击下出现肝功能恶化。

C 型:诱因与 B 型相同,但发生于已有失代偿期表现的肝硬化患者。

上述分型的意义在于指出 ACLF 可能为包含多种病因的综合征而非单一疾病,且应包含肝衰竭以及肝外器官的衰竭。

严重程度

一项多中心研究(CANONIC)纳入 1343 例发生急性失代偿的肝硬化患者,患者并发快速进展性腹水、肝性脑病、消化道出血和细菌感染,该研究应用连续器官衰竭评估(SOFA)、CLIF-C 器官衰竭等评分系统对上述患者进行评分,并将伴随器官衰竭的患者定义为严重程度 3 级。

研究结果发现,发生急性失代偿的患者 28 天内的死亡率不足 5%,而 ACLF 相关死亡率随着器官衰竭发生率的增加而上升,即 1 个器官衰竭的患者 28 天内的死亡率约 20%,而有 3 个器官发生衰竭的患者,死亡率可高达 70% 以上。

NACSELD 研究纳入 507 例因合并感染而入院的肝硬化患者,其研究结果与 CANONICA 研究相似,患有严重肝病的患者发生慢加急性肝衰竭的几率更高,且随着肝外器官衰竭数量增加生存率越来越低。

ACLF 最常见的病因为酒精性肝病,最常见诱因为感染,而最常发生衰竭的肝外器官为肾脏。单个器官衰竭的预后根据累及系统的不同而有所差异。

临床进程及结果预测

约有 10% 的急性失代偿期患者在住院期间发生 ACLF。CANONIC 研究显示,约 50% 的 ACLF 患者可得到恢复,约 20% 发生恶化,该部分患者的死亡率超过 50%。仅有 1 个肝外器官衰竭的患者多数可恢复(55%),随着衰竭器官数量的增加,其恢复的可能性亦逐渐降低。患者住院第 1 天的疾病进程与最终结果显著相关,提示早期诊断和积极治疗的重要性。

一项预测预后的评分系统将 CLIF-C 评分、年龄、白细胞计数等可独立预测预后的因素进行整合,组成新的评分系统,即 CLIF-C 慢加急性肝衰竭(CLIF-C ACLF)评分系统,并将其与终末期肝病模型(MELD)评分和 Child-Pugh 分级进行比较。

结果显示,CLIF-C ACLF 评分系统在判断可存活者和不可存活者方面显著优于 MELD 评分和 Child-Pugh 分级,后两者低估了 ACLF 的死亡风险。上述评分可用于决定患者是否需要入住重症监护室(ICU),然而仍无法用单一标准衡量是否需要进一步治疗,且连续多次的评分优于入院时单次评分。

临床特征和病理生理

1. 易患因素

在 CANONIC 研究中,发生 ACLF 的急性失代偿的肝硬化患者较未发生 ACLF 者年轻,且更可能存在酒精性肝病。此外,丙型肝炎患者很少发生 ACLF。酒精性肝硬化患者发生 ACLF 的风险与其他病因相似,提示一旦发生 ACLF,决定其预后者为其严重程度而非病因。

2.  损伤(诱因)

诱因在 ACLF 的诊断中并非必需,约 40% 的 ACLF 患者无明确诱因。此类患者发生急性恶化的机制尚不清楚,需进一步研究。然而,与有明确诱因的患者相比,此类患者拥有与其相似的炎症反应,因此,研究者认为,可能存在实验室检查未能发现的感染、隐性酒精性肝炎、自发缓解的感染或发生了肠道菌群易位。其他诱因可独立或协同诱发 ACLF,包括肝毒性药物、肝缺血性损伤以及急性甲型肝炎或急性戊型肝炎。

3. 反应

全身炎症反应是 ACLF 的标志,在 CANONIC 研究中,入院时白细胞升高是预测死亡率的独立危险因素,且可用于鉴别 ACLF 与急性失代偿。此时的白细胞升高可能与细菌感染或酒精性肝炎无关,而是对炎症的非特异性反应。死亡率与白细胞升高的程度显著相关。「免疫瘫痪」在 ACLF 中常见,与器官衰竭的严重程度、脓毒血症的风险相关,且可导致死亡率显著升高。

4. 器官衰竭

虽然发生 ACLF 的基本机制尚不明确,但肝实质细胞的损伤/死亡在疾病早期可能占有重要地位。细胞损伤/死亡的机制和范围可能取决于潜在病因及诱因。

组织病理学

除已知的急性酒精性肝炎的改变外,目前对 ACLF 的肝脏组织病理学特点知之甚少,且鲜有研究。有限的数据表明,ACLF 的病理表现存在异质性,可用疾病的复杂性和病因的多样性来解释上述特点。

一项前瞻性研究纳入 54 例 72 小时内发生 ACLF 的酒精性肝病患者的经颈静脉肝活检,并将其与等待肝移植的慢性失代偿期肝硬化患者的 48 例活检进行比较。研究结果发现,胆管性胆汁淤积、毛细胆管炎、肝细胞气球样变和脂肪变性在 ACLF 组中更为常见,且胆管性胆汁淤积与全身炎症反应综合征相关,并与死亡率独立相关。

一项来自中国的研究发现,乙肝肝硬化的患者肝移植时切除的肝脏病理表现中约 40% 为亚大块肝坏死,与肝损伤的临床测量和 ACLF 的严重程度相关。再生结节的凝固性坏死见于缺血的慢性肝病,如儿童的胆道闭锁和瘀血性肝病及成人的酒精性肝病、静脉曲张出血和低血压。

上述研究结果表明,ACLF 的病理特点不仅可提示潜在的慢性肝病,且对重叠的诱因或脓毒血症、缺血等因素以及肝脏的再生与恢复紊乱均有一定指示作用。

炎症

肝脏炎症与肝细胞损伤和坏死密切相关,并可促进全身炎症反应以及门脉高压的发生、发展 。 肝硬化患者中,门脉高压导致内脏血管扩张并增加门静脉系统血流量。肝脏炎症可增加肝内循环血管阻力,增加动静脉分流。上述改变可促进肠源性微生物发生易位并进入循环、诱发全身炎症反应及肝外器官功能障碍的发生、发展。

在部分患者中,肝脏的炎症状态或可作为治疗靶点。已有研究在急性酒精性肝炎患者中应用抗炎药物:抗肿瘤坏死因子抗体(英夫利西单抗)的应用可在短期内降低门脉高压并改善肝脏灌注。糖皮质激素治疗亦有效,对糖皮质激素无反应的患者单纯应用药物治疗可获得生存的可能性小。

支持治疗

发生 ACLF 和多器官功能障碍或衰竭的患者应在 ICU 进行治疗。快速诊断治疗诱因并对所有发生衰竭的器官提供脏器支持为治疗的基本原则。微循环功能障碍和组织缺氧为主要改变。临床治疗包括快速纠正水电解质紊乱、维持血流动力学稳定、营养支持以及针对特定器官的支持治疗。多数患者经上述治疗后器官衰竭和肝功能失代偿可得到一定程度的恢复。

感染

感染不仅为主要诱因,且为 ACLF 治疗面临的主要挑战。怀疑细菌感染时,立即应用合适的抗生素可改善预后。有研究发现,出现低血压后应用抗生素的时间越晚(按小时计),死亡率越高,而首次抗生素应用错误时死亡率更高。

住院的肝硬化患者中,真菌定植常见,但侵袭性真菌感染少见。除非存在免疫抑制等易患因素,否则不推荐在 ACLF 患者中常规应用预防性抗真菌治疗。在应用糖皮质激素的 ACLF 患者中,侵袭性曲霉菌感染的发生率增加,且此类患者亦可发生念珠菌血症和巨细胞病毒感染。

心血管功能衰竭

ACLF 患者发生心血管功能衰竭时,死亡率常超过 50%。肝硬化患者常有心输出量增加以及全身血管扩张,其发生考虑与低水平的肠道细菌易位和循环中血管活性物质及促炎介质的浓度增加有关。患者的总体血容量虽然增加,但有分布障碍,因此,患者常有中心性低血容量。在感染或炎症的打击后轻微的动脉张力下降亦可快速诱发低血压。

约半数肝硬化患者存在低级别的舒张性心功能障碍(肝硬化性心肌病的特征),但其与 ACLF 的循环功能障碍或肾衰竭的关系尚不明确。虽然低血压的主要原因为低血容量和血管扩张,但对液体复苏无反应的心输出量降低亦可发生于 ACLF 患者,此类患者死亡风险高。治疗需要基于心脏彩超结果的干预措施以及有创血流动力学监测。

关于液体复苏应如何选择液体种类尚存争议。在 ACLF 患者中,白蛋白水平下降且功能发生改变,然而其是否应当作为液体复苏的药物尚无定论。有 ACLF 风险的自发性腹膜炎患者,预防性静脉应用白蛋白可降低肾衰竭和肝衰竭的发生率,并改善生存率。在对液体复苏无反应的低血压患者中,常应用去甲肾上腺素或血管加压素受体激动剂,尚需更多有力的数据以指导血管活性药物的应用。

约 75% 的肝硬化及严重脓毒血症的患者伴有肾上腺皮质功能减退,与肝功能存留多少、疾病严重程度相关,且与血流动力学不稳定、肾衰竭和增高的死亡率密切相关。在有感染性休克的 ACLF 患者中行糖皮质激素替代治疗可加速休克的逆转,然而尚未发现有生存获益。

肾衰竭

ACLF 患者常并发肾损伤,与全身炎症状态有关,为主要的预后预测因素。肝肾综合征为肝脏特异性的肾衰竭,死亡率高,主要由交感神经和神经体液系统的激活引起,伴有全身血管扩张、低血压和强烈的肾血管收缩。

然而,ACLF 患者中肾衰竭并非单一诊断,在约 500 例出现肾功能障碍的肝硬化患者中,肝肾综合征的患者 3 个月生存率不足 15%,但肝肾综合征仅占所有病例的 13%。其他病因引起肾衰竭的患者存活率为肝肾综合征患者的 2 倍。部分患者应用抗生素可降低肝肾综合征风险,并改善存活率。

急性酒精性肝炎患者早期应用己酮可可碱和乙酰半胱氨酸可降低肾功能障碍的风险,但目前尚无 RCT 研究支持。细菌感染是肝硬化患者发生肾衰竭的常见诱因,应时刻寻找感染证据。治疗上常联合应用白蛋白和特利加压素,可扩张循环容量、升高血压并改善肾灌注。已有 RCT 结果显示,上述治疗可逆转约半数肝肾综合征,改善短期生存率。

对中枢神经系统的影响

肝性脑病引起的意识障碍在 ACLF 中很常见,约 60% 酒精性肝硬化的住院患者在首次发生肝性脑病后于 1 年内死亡。ACLF 中,脑病为高死亡率的独立相关因素,但临床相关的脑水肿罕见。

目前肝性脑病的机制主要集中于遗传因素的效应和神经毒性作用,而后者主要由高血氨、低钠血症和全身炎症引起。肝衰竭患者去除神经毒性物质的能力受损,而全身炎症介质可通过调节神经系统内皮、血管和星形细胞的功能而增强上述作用。感染常诱发或加重肝性脑病。

肝性脑病的治疗早期应注意保护气道,若有意识障碍建议行气管插管。去除诱因为关键,一般治疗包括乳果糖减少氨的吸收以及口服不可吸收的抗生素如利福昔明等,但上述治疗的有效性在 ACLF 患者中尚未得到证实。降低血氨浓度的药物有一定的应用前景。值得提出的是,低蛋白饮食不仅无益且可加重本已存在的营养不良状态。人工肝可减轻肝性脑病但不能改善存活率。

凝血功能障碍

ACLF 患者的凝血功能存在异常,然而由凝血功能异常引起的后果却不明确。标准的凝血功能化验,包括凝血酶原时间和 INR 在预测出血并发症方面并无太大价值。动态评估凝血功能可更好地预测并发症风险、指导治疗。凝血功能可通过促凝血因子和抗凝血因子的平行下降从而达到新的稳态,且可引发血栓前状态。此种稳态并不牢固,可在感染等诱因下,向出血或血栓方向发展。

凝血功能改变和出血风险的增加可由酸中毒、氮质血症、低钙血症、低体温或脓毒血症等导致的内环境紊乱引起。针对凝血异常的治疗应个体化,然而,不推荐经验性应用新鲜冰冻血浆改善凝血功能,因其可导致容量负荷过多、增加门脉压力、输血反应等不良事件。血小板减少在急性失代偿期患者和 ACLF 患者中常见,然而因循环中 vWF 增加及血小板粘附性增加,血小板减少不等同于出血风险增加。

其他治疗

包括肝移植以及人工肝支持治疗。

1. 肝移植

在 CANONIC 研究中,9% 的 ACLF 患者在入院 28 天内接受肝移植,15% 在 90 天内接受肝移植。未接受肝移植的患者死亡率超过 80%,而在接受肝移植的患者中死亡率仅为 20%。然而,由于紧急评估移植条件困难、器官供体稀少以及脓毒血症、循环衰竭等因素限制了肝移植在 ACLF 患者中的应用。

2. 人工肝支持设备

包括非生物性和生物性人工肝,其目的为替代衰竭的肝脏行使其功能、促进肝脏恢复、稳定患者临床状态以等待肝移植时机。目前已有的研究证实人工肝虽可改善症状,但并不能提高生存率。

总结

ACLF 的预后已得到显著的改善,然而,改善预后的研究应聚焦于早期识别有器官衰竭风险的肝硬化患者,并应用有效措施预防其进展。鉴于感染、脓毒血症和全身炎症反应显著增加死亡风险,应将其作为早期的治疗靶点。

编辑: 罗妍

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