以曲妥珠单抗为基础的T-DM1可延缓乳腺癌进展

斯德哥尔摩(EGMN)——加州大学洛杉矶分校Jonsson综合肿瘤中心的Sara Hurvitz博士在欧洲多学科肿瘤大会(EMCC)上报告称，新型抗体导向的曲妥珠单抗-药物共轭新药T-DM1(trastuzumab emtansine)不仅可使HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期延长5个月，而且相对较小的副作用也颇令人满意。

作为抗体-药物共轭物，T-DM1既保留了曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌的靶向性，又携带高效的细胞毒类药物(DM1) 进入肿瘤细胞抑制微管蛋白聚合和微管动力学。为证实T-DM1的独特设计是否能改善治疗指数，T-DM1 Ⅱ期开放性临床研究共招募137例HER2阳性局部复发性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌女性患者，随机给予曲妥珠单抗+多西他赛(对照组，70例)或T-DM1治疗(67例)。两组中大多数患者(85%)经中心实验室确认为HER2阳性乳腺癌，相对较少的患者此前曾接受曲妥珠单抗新辅助治疗或辅助治疗。曲妥珠单抗负荷剂量为8 mg/kg，此后剂量为每3周6 mg/kg；多西他赛给药剂量为每3周75 mg/m2 或 100 mg/m2；T-DM1每3周静脉给药剂量为3.6 mg/kg。主要终点为无病生存期，分析数据截止于T-DM1交叉治疗之前的2010年11月5日的临床数据。预计在2012年可获得总生存期数据，生活质量数据将在12月召开的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布。

结果显示，T-DM1组与对照组的中位无进展生存期分别为14个月和9个月，T-DM1使疾病进展相对风险降低41%，风险比(HR)为0.59(P=0 .0353)。T-DM1组与对照组的客观应答率相似(58% vs. 64%)，对照组患者中位应答时间为9.5个月，而T-DM1组应答时间尚未达到。

在安全性和耐受性方面，T-DM1明显优于对照组。T-DM1组出现3级不良反应的病例数显著少于对照组(32例 vs. 59例)。在血液系统不良事件中，不同程度的中性粒细胞减少症多见于对照组(63.6% vs. 17.4%)，而血小板减少症则多见于T-DM1组(30% vs. 6%)。T-DM1组非血液系统不良事件也显著少于对照组，如不同程度脱发症(4% vs. 67%)、腹泻(16% vs. 46%)以及外周性水肿(10% vs. 44%)。在对HER-2靶向药物非常重要的心脏安全性方面，T-DM1组和对照组分别有45%和49%患者接受蒽环类抗生素辅助治疗。研究者所在中心的数据分析显示，对照组有2例患者基线后左心室射血分数≤40%，而T-DM1组未见1例。有临床意义的心脏事件未见报告。

特约评论者、比利时布鲁塞尔自由大学Jules Bordet研究所的Piccart-Gebhart博士高度评价了T-DM1的独特靶向设计理念和上述研究结果。但她同时也指出，鉴于该项研究为开放性研究以及对T-DM1新药的期待，在对研究结果解读方面可能会存在过多的善意。此外，她还注意到，1/3的受试者在诊断之初属于Ⅳ期，而只有20%～25%的患者接受曲妥珠单抗辅助治疗，而实际上目前越来越多的患者接受该药治疗。在数据截止时，43%的T-DM1组患者仍在继续接受治疗，而对照组仅为21%，大多数患者因疾病进展而退出治疗。

Hurvitz博士和Piccart-Gebhart博士均认为上述结果尚需大规模Ⅲ期临床试验加以验证。目前正在进行3项T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌的大规模Ⅲ期临床研究。

该研究由罗氏公司资助。Hurvitz博士报告无利益冲突。Piccart-Gebhart博士此前曾报告担任罗氏等多家制药公司的顾问并获得研究经费资助。