试验性胰高血糖素拮抗剂有望治疗糖尿病

里斯本(EGMN)——据欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上报告的最新研究数据，2种试验性新药胰高血糖素受体拮抗剂有望成为新的2型糖尿病有效治疗药物，但前提是其安全性得到确认。

默克公司的MK-0893和礼来公司的LY2409021均通过阻断胰高血糖素受体而抑制胰高血糖素作用。在6月份举行的美国糖尿病学会(ADA)科学年会上，默克公司糖尿病和内分泌临床研究高级主管Samuel S. Engel博士报告了 一项MK-0893 Ⅱ期临床研究数据。342例2型糖尿病患者分别随机接受每日1次4个不同剂量的MK-0893、每日2次1，000 mg二甲双胍或安慰剂。12周时，MK-0893组空腹血糖(FPG)显著下降，且呈剂量依赖性。MK-0893组FPG由基线时的180-193 mg/dl下降32(20 mg剂量组)~63 mg/dl(80 mg剂量组)，二甲双胍组下降37 mg/dl，而安慰剂组仅下降2mg/dl。MK-0893组HbA1c下降0.6%~1.5%，而二甲双胍组和安慰剂组分别下降0.8%和0.5%。

此次Engel博士报告了另外一项旨在评价MK-0893联合二甲双胍或西他列汀用于2型糖尿病患者的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究数据。146例患者被随机分组，分别收受40 mg/d MK-0893+2，000 mg/d二甲双胍、40 mg/d MK-0893+100 mg/d西他列汀或100 mg/d西他列汀+2，000 mg/d二甲双胍。患者平均年龄53岁，平均HbA1c 8.6%，平均病程7年。结果显示，MK-0893+二甲双胍组24 h加权平均血糖(WMG)降低效果优于西他列汀+二甲双胍组，分别降低117 mg/dl和85 mg/dl。但MK-0893+西他列汀组效果明显不及西他列汀+二甲双胍组，24 h WMG下降100 mg/dl。这可能是因为西他列汀作为DPP-4抑制剂，还可抑制胰高血糖素，因此可能存在阈值效应。各治疗组耐受性良好且相似，但2个MK-0893用药组腹泻发病率均明显较高(10% vs. 0%)。此外，MK-0893+二甲双胍组丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)均有所升高，MK-0893+西他列汀组总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较基线水平有所提高，而MK-0893+二甲双胍组和西他列汀+二甲双胍组则有所下降。

礼来公司糖尿病和内分泌医学高级主管Melvin J. Prince博士报告了LY2409021剂量探索性Ⅰ期研究数据。47例患者随机接受4种剂量的LY-2409021或二甲双胍治疗。患者基线平均FPG为148 mg/dl，HbA1c为8.0%。28天时，各治疗组的平均HbA1c水平均呈显著下降，下降幅度从60 mg剂量组的1.02%至5 mg剂量组的0.69%不等，而安慰剂组下降0.49%。LY-2409021各剂量组空腹胰高血糖素较基线水平显著增加0.6~ 4.2倍，高剂量组空腹活性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)增高59%，胰高血糖素和GLP-1在随访期间恢复至基线水平。该药物耐受性良好，高剂量组9例患者中有5例出现肝脏转氨酶可逆性升高，但无临床症状，胆红素或碱性磷酸酶无显著升高。

会议主持人、北爱尔兰阿尔斯特大学内分泌与代谢学教授Finbarr O’Harte博士在接受采访时指出，两种试验性新药均可显著降低HbA1c水平，然而也均导致肝酶小幅但显著性升高，并且在理论上也都存在低血糖症和高胰高血糖素血症的风险。虽然高血糖素受体拮抗剂的确可用于糖尿病治疗，但也具有低血糖症风险。此外，既往动物实验表明，当α细胞过量产生胰高血糖素时可导致高胰高血糖素血症，而后者可增加胰腺肿瘤风险。他认为，鉴于此前其他小分子胰高血糖素受体拮抗剂因毒性问题而导致失败的研究经验，这两种受试新药的表现已经超过预期，但尚需进一步开展毒性研究。

Engel博士和Prince博士分别就职于默克公司和礼来公司，O’Harte博士声明无利益冲突。