合并糖尿病的肾移植患者或需改用肠溶霉酚酸钠

美国东卡罗莱纳大学Brody医学院的Paul Bolin Jr博士及其同事报告，对于合并糖尿病的肾移植患者，将霉酚酸酯(MMF)改为肠溶霉酚酸钠(EC-MPS)虽然会增加霉酚酸(MPA)暴露量，但却能减轻消化道症状，从而使患者得以耐受维持治疗。这篇综述发表在7月刊《移植综述》杂志上(Transplantation Reviews 2011. doi：10.1016)。

相当多的肾移植患者合并糖尿病，一方面，糖尿病肾病已成为肾移植的最常见指征(在美国约占1/3)而且仍在持续增加，另一方面，约20%的肾移植患者术后由于持续免疫抑制治疗而新发糖尿病，约1/3的肾移植患者的空腹血糖受损。合并糖尿病的肾移植患者术后3~5年生存率比不合并糖尿病的患者降低5%~20%。不仅如此，这类患者常伴有吞咽困难、反流、便秘、腹胀、厌食、腹泻等消化道并发症。30%~50%的1型或2型糖尿病患者的胃排空延迟，这会对口服药物吸收带来不利影响。合并糖尿病的肾移植患者服用霉酚酸酯后，由于药物在胃内存留时间延长，发生消化道毒性的风险大增。

肠溶霉酚酸钠对于肾移植患者的疗效与霉酚酸酯相当，对肠溶霉酚酸钠和霉酚酸酯进行比较的一项重要随机试验并未观察到二者在疗效终点方面存在差异。一项纳入456例服用肠溶霉酚酸钠的肾移植患者的开放性研究显示，移植前患有糖尿病的亚组患者中17.7%术后12个月时经活检证实发生急性排斥反应，这一比例低于非糖尿病患者(23.1%，差异不显著)。更重要的是，肠溶霉酚酸钠只在pH值高于5.5时才会释放霉酚酸，与霉酚酸酯相比吸收部位在消化道更远端，理论上可能减轻消化道毒性。

一项开放性多中心研究显示，有消化道并发症的肾移植患者将霉酚酸酯改为肠溶霉酚酸钠，可减轻消化道症状负荷。多项研究表明，因不能耐受消化道症状而被迫减少霉酚酸酯剂量的患者，改用肠溶霉酚酸钠后可耐受更大剂量的霉酚酸。而大型注册研究和回顾性分析显示，维持推荐剂量的霉酚酸意味着肾移植物的生存率上升。已有糖尿病相关性消化道并发症的肾移植患者，很可能对霉酚酸的消化道毒性更加敏感，因此从霉酚酸酯改为肠溶霉酚酸钠可能有更大获益。

近期一项名为myGAIN的研究评价了将霉酚酸酯改为肠溶霉酚酸钠对消化道症状负荷的影响。这项前瞻性、双盲、多中心研究招募了396例维持期肾移植患者，均因服用霉酚酸酯而出现消化道症状。受试者随机分组，改用肠溶霉酚酸钠或继续服用霉酚酸酯。结果显示，在146例合并糖尿病的患者中，改用肠溶霉酚酸钠组有更多患者的4周胃肠症状评价量表(GSRS)评分比基线时改善≥0.3分(69.6% vs. 44.7%，P=0.009)。

30 d时，在改用肠溶霉酚酸钠的患者中，合并糖尿病者的霉酚酸谷浓度高于非糖尿病患者(3.8 ng/ml vs. 3.4 ng/ml)，在继续使用霉酚酸酯的患者中则相反(2.9 ng/ml vs. 3.4 ng/ml)，因此提示肠溶霉酚酸钠的霉酚酸全身暴露量更大，支持“霉酚酸毒性主要由局部暴露量决定”的观点，也表明改用肠溶霉酚酸钠可提高患者对霉酚酸的耐受量。

作者建议应在肾移植患者中开展专门比较肠溶霉酚酸钠和霉酚酸酯的临床试验。