北京大学第一医院 段学宁
拉帕替尼/曲妥珠单抗联合化疗的疗效比较
在以往研究中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼联合曲妥珠单抗在解救治疗中获得了可喜结果。
GBG/AGO研究组的GEPARQUINTO（GBG44）试验纳入人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的临床T3~4期、激素受体（HR）阴性或淋巴结阳性的临床T2期、HR阴性或病理淋巴结和前哨淋巴结阳性的临床T1期患者，分别给予曲妥珠单抗或拉帕替尼联合表柔比星+环磷酰胺（EC）+多西他赛（Doc）新辅助治疗。
结果显示，含曲妥珠单抗组患者的病理完全缓解（pCR）率优于含拉帕替尼组（31.3%对21.7%，P＜0.05）。两组患者中，乳腺与淋巴结均达pCR者分别占45.0%与29.9%（P＜0.05），仅乳腺达pCR者分别占50.4%与35.2%（P＜0.05），保乳手术率分别为65.6%与56.0%。
与既往结果相比，拉帕替尼联合蒽环、紫杉类药物新辅助治疗的pCR率明显低于含曲妥珠单抗联合方案。
在提高拉帕替尼用量的基础上，另一项相关试验（NeoALTTO）分别比较了拉帕替尼+紫杉醇（LP）、曲妥珠单抗+紫杉醇（TP）、曲妥珠单抗+拉帕替尼+紫杉醇（TLP）三种方案行新辅助治疗的疗效。结果显示，患者pCR率分别为24.7%、29.5%和51.3%，LP组与TP组无显著差异（P=0.34），TLP组患者pCR率显著优于TP组（P＜0.0001）。LP组在总有效率方面显著优于TP组（52.6%对30.2%）。三种方案中，雌激素受体阴性患者的获益均优于阳性患者。在保乳手术率方面，三组无显著差异，分别为42.9%、38.9%和41.1%。
从以上结果可看出，拉帕替尼应用于新辅助治疗似乎未达理想目的，腹泻及肝损害等毒性反应发生率反而明显高于曲妥珠单组。曲妥珠单抗+拉帕替尼+紫杉醇的豪华组合部分提高了HER2阳性患者新辅助治疗的pCR率，但能否在临床推广尚待证明。
Bev联合细胞毒药物未改善HER2阴性者疗效
同样，在GBG44试验中，对于HER2阴性患者，研究者将血管内皮生长因子（VEGF）阻滞剂贝伐珠单抗（Bev）引入到EC-Doc化疗方案中，试图进一步提高该组患者的pCR率，但结果并未达到预期，EC-Doc组与EC-Doc+Bev组患者的pCR率分别为15%与17%，保留乳房手术率分别为66.6%与65.8%。Bev与细胞毒性药物联合的新辅助治疗方案未显示任何优势。
HER2阳性者，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、多西他赛联合治疗疗效好
NeoSphere试验探索了帕妥珠单抗和（或）曲妥珠单抗联合多西他赛在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的疗效，结果显示，曲妥珠单抗+多西他赛组、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗组、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组、多西他赛+帕妥珠单抗组患者的pCR率分别为29.0%、45.8%、16.8%和24.0%。
综上所述，在新辅助化疗没有重大疗效突破的现状下，引入靶向药物成为关注重点，但其他靶向药物疗效仍未明显超越以曲妥珠单抗为框架的治疗。两种抗HER2靶向药物联合应用于新辅助治疗获得一定成果，但多数患者为HER2阴性，对其而言，靶向药物试验失败的结果提示，如何提高新辅助治疗效果还需更艰苦的探索，如何提高患者治疗后的pCR率也一定是永恒的话题。
