专家共识:瞬时弹性成像在慢性病毒性肝炎中的应用

2015-03-25 07:05 来源:丁香园 作者:rain_轩
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利用FibroScan实施的瞬时弹性成像技术(TE),代表了一系列用于评估肝脏纤维化程度的非侵入性检查工具。由于具有易于操作、快速评估、安全性和耐受性高的特点,自2008年进入澳大利亚以来,该技术得以迅速推广和使用。

虽然TE及其他非侵入性检查应用广泛,但目前尚无指导如何使用这些工具以及理解检查结果的指南,导致对结果的解读缺乏调整,临床管理上也缺乏共识。

澳大利亚肝病协会(ALA)在墨尔本2013年澳大利亚胃肠病学周(AGW)上发布了TE用于临床实践的专家共识,该共识包括了对文献的综述及专家推荐。围绕TE的使用,该共识为临床医生总结了近期发表的数据,并尝试总结TE的实践指南。

一、瞬时弹性成像技术(TE)的实施

1. 获得可靠的评估是基础

一次可靠肝脏弹性扫描(TE)评估应满足以下三个特征:

(1)最少测量10次;

(2)操作成功(“激发”)率≥60%;

(3) IQR/中位数比值(IQR/M)≤0.3。

通常认为,10次激发均未获得读数即为TE检测失败。TE失败的发生率为2.1-3.1%,而不可靠的读数约占检测的16%。

与不可靠读数相关的独立变量有:BMI≥30kg/m2,操作者经验小于500次检测,年龄≥52岁,女性,系统性高血压及2型糖尿病。

整体而言,每5次TE评估,即有一次是不可靠的,体现了该技术的局限性。

2. 多一个探头,多一分准确

为了使评估结果更加可靠,不同型号的探头(S、M、XL)应运而生。这些探头的传感器频率和检测深度存在差异。显然,当患者皮肤到肝脏被膜的距离(SCD)超过探头检测深度低值时,探测范围即存在部分非肝组织,带来检测结果的偏差。

M型与XL型探头的比较:

型号传感器检测深度适用BMI范围备注
M3.5MHz25-65mm<30kg/m2仅有8%处于该BMI范围的患者SCD>25mm
XL2.5MHz35-75mm35-40kg/ m2超过50%处于该BMI范围的患者SCD>25mm

SCD:皮肤到肝脏被膜的距离。

上表可见,BMI与SCD并不完全对应。研究显示,若可按需选择M和XL探头,则超过90%的成年人可获得可靠的TE评估。另有研究认为XL探头检测获得的肝脏硬度测量(LSM)值较M型探头低约1.4kPa。

3. IQR/M是保证

TE评估的可靠性由IQR/M(中位数)及LSM的检测值决定。当IQR/M>3.0且LSM中位数≥7.1kPa时,其准确性低于全部人群,应考虑为“可靠性差”;而当IQR/M≤1.0时,无论LSM值如何,结果都高度可靠。

4. TE操作训练

(1)操作者经验不足(<500次检测)与LSM检测失败及读数不可靠独立相关;

(2)适当的训练+一定的经验=可靠的操作;

(3) 目前澳大利亚尚无TE规范的培训项目及证书。

5. TE与禁食

(1)早期Fibroscan在非禁食状态下实施;

(2)近期研究证实,食物摄入影响肝脏硬度值;

(3)摄食影响肝脏硬度影响的机制不完全清楚,可能受进食后门静脉压力的变化及肝动脉血流的影响;

(4)餐后LSM增加可能与肝纤维化的分级有关:肝纤维化程度越高,餐后LSM增加越多;

(5)无论肝纤维化分级如何,进食后120分钟,所有患者LSM可回复到基线水平。

6. 结果解读很关键

(1)TE检测肝脏硬度值范围为1.5kPa-75kPa;

(2)TE检测的可靠性由肝活检作为参考标准,而肝活检结果也可能有误,且与LSM的失误相互独立,因此TE评估肝脏纤维化阶段的敏感性和特异性可能被低估;

(3)由于组织学评价肝纤维化反映的是局部的纤维化和结构紊乱,采用分类打分系统描述,因此与之对应的采用TE获得的LSM分期各阶段,其四分位区间会存在重叠;

(4)目前上没有广泛接受的TE结果解读方式,大多数中心依据已发表的针对特定病因的“截断值”进行判定;

(5)TE的价值更多在于预测临床硬终点——死亡、失代偿、门脉高压并发症、肝细胞癌等,而非区分早期肝纤维化的各个阶段;

(6)任何特定的LSM都有可能处在肝纤维化的各个阶段,可能性大小有别而已;

(7)对TE结果的理解应联系临床,当结果与临床映像不符时,另一种非侵入性检查或肝活检可能会带来获益;

(8)正确解读TE,还应熟知除肝纤维化外可能影响LSM的变量:肝脏炎症、胆汁淤积、肝淤血及其他可能造成肝纤维囊压力升高的因素。而肝脏脂肪变性的影响还存在争议。

7. 共识推荐

(1)应当根据现有指南相一致的标准程序实施TE检查:患者仰卧位,右上肢充分外展;

(2)参考检测位点为腋中线,肝浊音上界下第一肋间隙。呼吸相可能与检测相关,应加以考虑;

(3)患者应当在检查前禁食2小时以上;

(4)M型探头适用于大多数患者,但对于皮肤-肝脏被膜距离>25cm的患者,XL型探头更加理想;

(5)一次可靠的评估,应具备IQR/M≤0.30。同时强烈建议最少进行10次有效激发。成功率应达到60%的支持证据并不强烈,但为了与国际标准一致,也出于研究的目的,最好能够满足;

(6)医师和技师都能够很好的实施TE检查,但学习曲线存在不同。操作者经验是决定TE准确性的一个因素,或需要>500次检查后才能熟练掌握;

(7) 结果解读应注意到肝活检与非侵入性技术(如TE)间的固有误差。LSM应当作为提示肝纤维化严重性的指标,理想的结果应以可能表示,而非确定。考虑到早期肝纤维化阶段存在重叠,反对使用“正常”、“无纤维化”等表述,更准确的表达应为“无或很轻的纤维化”。LSM需要联系临床进行考虑;

(8)TE/其他非侵入性工具和肝活检应当有机结合起来加以利用,从而使慢性肝病患者得到安全、准确和及时的评估;

(9) 报告应包括独立分析检测质量所需的详细数据,最好包括检测位点、探头类型、有效激发的次数、LSM的中位数、IQR、IQR/M、禁食状态及ALT。

二、TE在慢性丙型肝炎中的应用

HCV感染患者出现肝硬化预后不佳,其肝纤维化的程度可预测肝病相关的终点,同时也是抗病毒治疗的指征之一。目前的EASL指南推荐TE用于评价CHC患者肝纤维化程度,并指出联合血液学检查和肝脏弹性扫描可减少肝活检的使用。

1. TE在HCV诊断中的应用

TE诊断肝硬化的表现优于诊断肝纤维化。对TE而言,识别≥F2的肝纤维化(“显著纤维化”)是一个挑战。一项近期研究显示,当截断值为7.1-8.6时,TE诊断显著纤维化(≥F2)的正确率为69%-83%。

在一项纳入300例HCV患者的研究中发现,TE对肝纤维化判定的失误多在F1和F2之间,只有极少数将进展期纤维化错误分类到F0-1。当IQR/M在0.21,而非0.3时,TE的准确性可进一步提高。

2. TE用于判断HCV的预后

已有大量研究证实了LSM与生存的相关性,利用TE可对HCV患者发展为HCC的风险进行分层。

在一项日本的研究中,LSM在10-15kPa、15-20kPa、20-25kPa及>25kPa时,其患肝癌的风险分别是LSM<10kPa患者的17、21、26和45倍。

此外,对HCV患者,总体生存也与肝脏硬度呈负相关。

选择截断值为21kPa,可作为门脉高压并发症的预测因素,但并没有截断值可以判断患者食管静脉曲张的程度,进而通过一级预防获益。因此,内镜检查仍然不可或缺。

越来越多的研究提示,脾脏硬度或LSPS评分(肝脏硬度值×脾脏直径/血小板比值)可用于评估门脉高压及其并发症。

对HCV患者连续进行肝脏硬度扫描可预测整体生存。

三类患者3年死亡/移植率≤1.2%:①无论对抗病毒治疗的应答如何,LSM≤7kPa;②LSM≥7kPa,但获得SVR;③LSM≥ 14kPa,变化<1kPa/年。

对LSM≥14kPa,且3年没有增加,或LSM在7-14kPa之间,但变化≥1kPa/年,则肝病相关致死率为6.6-10.4%。

无疑,对于基线LSM≥14kPa,且在随后3年有任何增加,其肝病相关的致死率都是最高的(21.4%)。

3. 瞬时弹性扫描的局限性

坏死性炎症对HCV患者LSM的影响仍存在争议。Tapper等人一项肝活检对照的研究提示,对活检证实F0-2级肝纤维化的HCV患者,ALT与LSM存在明显的相关性,ALT明显升高的患者,被TE误判为肝硬化的可能性增加。

中到重度的肝脏脂肪变性也可能影响到TE的分数,但各项研究结果并不一致,通常认为脂肪变性不会影响肝硬化的诊断。

4. 共识推荐

(1)TE有助于临床医生为CHC患者做出治疗决定和选择,但应考虑到影响TE实施的不利因素;

(2)对于未进行肝活检的HCV感染患者,均应进行TE或其他可靠的非侵入性检查;

(3)关于重复LSM评估的时间间隔尚无定论,多数研究在等待CHC治疗的监测期间每1-2年检查一次;仅有少量研究支持TE能可靠觉察疾病进展;

(4)对显著肝纤维化(≥F2),目前建议的截断值(6.8kPa-8.8kPa)具有很高的阳性预测值(83-97%),但阴性预测值的变化很大(23-85%),因而升高的LSM更有助于确认≥F2的肝纤维化,而非排除。限制TE鉴别F1、F2的因素有很多,其中也包括早期肝纤维化时肝活检本身的局限性;

(5)对于进展期肝纤维化(≥F3),截断值在9-10.8kPa时,PPV和NPV分别为71%-89%和78%-95%;

(6)对肝硬化目前建议的截断值(11.9-14.8kPa),其阳性预测值在52%-85%,因此当LSM大于这些截断值时,仅靠LSM不足与确认出现肝硬化。然而,这些截断值的阴性预测值很高(≥95%),可以很好的排除肝硬化;

(7)治疗决策不应仅依靠LSM;

(8)目前尚无数据支持在决定CHC疗程时,使用TE进行评估。当前指南推荐避免对基因1型肝硬化患者进行应答指导下的治疗。因此该决策需要个体化;

(9)TE可能会过度估计疾病早期ALT升高患者的肝纤维化程度。对TE结果的解读应联系ALT,尤其对于ALT显著升高的患者;

(10)有证据提示TE可能改进肝硬化患者预后的分层,优于肝活检或Child-Pugh/MELD评分,但还需要进一步纵向研究证实。

三、TE在慢性乙型肝炎中的应用

澳大利亚和美国的指南并没有特别强调LSM或其他非侵入性技术在慢乙肝管理中的应用。然而,近期欧洲及英国发布的NICE指南,都包括了管理特定HBV患者时,常规进行LSM评估。

EASL指南承认,利用非侵入性标志评估和随访HBV患者需要进一步研究,但强调,“对于未行肝活检而启动治疗的患者,非侵入性方法用于评估纤维化的程度,确认和排除肝硬化非常有用。”

1. 肝脏弹性扫描在HBV中的诊断价值

TE在HCV感染患者中得以广泛研究,但HBV患者则相对较少。来自巴黎的研究团队直接比较了LSM在CHB和CBC患者中的诊断价值,发现LSM在判断显著肝纤维化(F≥2)、进展期肝纤维化(F≥3)及肝硬化(F=4)方面在二者中无异。

2. TE的局限性

TE的局限之一在于无论纤维化分级如何,肝脏硬度测量随ALT升高而增加。

一些学者建议根据ALT升高的变化对截断值进行优化,并提出一些灰色地带,例如ALT正常,而LSM在6.0-9.0kPa之间,或ALT升高(>1-5ULN),且 LSM在 7.5-12.0kP之间,建议这些患者行肝活检。

然而另一些声音却反对采取ALT指导下的截断值。

Cardoso通过一项单中心的研究提出,尽管总体上ALT和LSM存在正相关,但对于是F0/F1及F3/F4的患者,无论ALT正常还是升高,其LSM无显著差异。对进展期肝纤维化和肝硬化HBV患者,ALT的变化不改变LSM的曲线下面积。

因此,ALT特异性的截断值并不能改变TE在诊断方面的价值。

3. 监测HBV疾病进展或缓解

虽然有大量研究观察到抗病毒治疗后,CHB甚至肝硬化患者出现不同程度的LSM的下降,然而大多数研究缺乏肝活检的对照,而有配对活检的两项研究证实,LSM下降与坏死性炎症的改善有关,而非纤维化程度,用LSM评估治疗过程中纤维化改善并不可靠。

对于非活动性携带者,TE也是一有利的工具,协同生化、病毒学及临床评估对患者进行监测,并筛选出最需要进行肝活检的对象。

4. 共识推荐

(1)对于不进行肝活检的慢乙肝患者,推荐TE(或其他非侵入性检查)作为决定个体肝纤维化程度的初始评估;

(2)推荐启动抗病毒治疗,但未行肝活检的患者进行TE(或其他非侵入性检查),以确定基线LSM。如HCV一样,TE的NPV高于PPV,因此能够够更好的排除肝硬化,而非确认;

(3)考虑到肝纤维化的评估仅是确定管理、治疗推荐和随访决定的因素之一,TE应理解为专科医生治疗的一部分,而不能在初级卫生保健中单独用于决定治疗或向专科转诊;

(4)考虑到ALT升高与病毒复制密切相关,条件允许应当在ALT恢复后行肝脏硬度检查。推荐在LSM测量前后检测ALT;

(5)理解ALT升高患者的肝脏硬度值需考虑到坏死性炎症对硬度值的影响,其将导致高估纤维化分级。利用包含了ALT的公式可能会改善这一情况。

四、临床价值

无论是肝活检还是任何非侵入性工具,在评估肝纤维化时都存在各自的局限性,可能导致错误的分级。因此评估肝纤维化不能过度依赖某一单独的检查,而是应结合临床对检查结果进行合理的解读。

从实践的观点出发,使用TE作为初始非侵入性工具评价HCV、HBV患者的肝纤维化情况,指导患者管理。当检查结果与临床存在分歧时,第二种非侵入性工具或肝活检将是合理的选择。

目前没有指南或证据支持TE实施的频率。近期有来自HCV的数据认为应根据基线评估决定监测频率。而通常大多数患者在随访过程中,一年进行1-2次TE检查,尤其是基线LSM高的患者,以便于发现和治疗进展性肝脏疾病。

关于使用非侵入性工具的文献正在不断涌现。希望未来的研究能够有助于确定TE和其他非侵入性工具在判断患者预后,例如肝癌的发生、肝功能失代偿和存活方面的作用。也很有可能新的替代技术,例如SWE和ARFI的优点将在未来更加清晰。

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编辑: infect004

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