自身免疫性肝炎:发病机制、诊断及治疗的新规范

2012-06-12 09:24 来源:北京医学 作者:李 艳丽等
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一、临床表现

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatis, AIH)的临床表现复杂多样、缺乏特异性, 多见于女性(70%),各年龄段、各种族均可发病。2 型AIH 常见于儿童, 约20%成人患者60 岁后发病, 发病率为0.1‰~0.2‰,常合并其他自身免疫性疾病。少数可能发生暴发性肝炎和肝功能衰竭, 部分患者尤其是老年人可能无症状。急性AIH 的临床表现为黄疸、关节疼痛、食欲不振和乏力,肝组织活检可能是急性肝炎的表现;部分临床表现为急性肝炎的症状,但肝活检则为纤维化或肝硬化等慢性肝病的表现。AIH 也可能隐匿起病, 仅进展到失代偿期肝硬化后才有临床表现,常见于老年人。越来越多的AIH 是因体检或其他疾病就诊时发现肝脏生化指标异常而诊断的。体格检查可能正常,也可能出现肝肿大、脾肿大、黄疸等慢性肝病表现。

二、实验室检查

AIH 以血清转氨酶升高为主伴碱性磷酸酶轻度升高为特征。免疫学检查为高循环γ 球蛋白和高滴度的自身抗体。AIH 根据血清自身抗体检测分为3型:①1 型,以抗平滑肌抗体(SMA)和(或)抗核抗体(ANA)阳性为特征,最常见;②2 型,以抗肝肾微粒体抗体(LKM-1)阳性为特征,该型成人罕见;③3型, 特征为抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体(SLA/LP)阳性。

抗瓜氨酸肽抗体(CCPs)是类风湿关节炎诊断及预后判断的特异性指标。9%的AIH 患者抗CCPs阳性。有报道认为,此类患者组织学肝硬化表现较多且因肝功能衰竭死亡的风险较高。其他自身抗体有去唾液酸糖蛋白受体和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。约20%AIH 患者自身抗体阴性,通常此类患者免疫球蛋白(IgG)升高,部分随后可能出现自身抗体阳性。

三、肝组织学检查

慢性AIH 肝组织学典型表现为汇管区及门静脉周围浆细胞-单核细胞浸润,界面炎,常伴门静脉周围肝细胞气球样变和玫瑰花结形成, 这些最终导致门静脉周围纤维化。40%~80%的AIH 可进展为肝硬化,通常此类患者的炎症活动度会下降。

肝组织学检查可见不同程度的肝小叶炎症坏死,即点灶状坏死、嗜酸性小体形成、融合性坏死或桥接坏死。急性重型AIH 肝小叶炎症坏死较明显,急性暴发性AIH 可见典型大面积全小叶坏死。多数急性肝炎表现的AIH 组织学特征为慢性表现,即桥接样纤维化或肝硬化。

肝组织学活检对AIH 的诊断至关重要,典型表现可支持其诊断。通常界面炎对免疫抑制治疗有效,而桥接坏死更易进展为纤维化或肝硬化。

四、诊断

根据临床表现、生化及免疫学检查和肝组织活检可诊断AIH。为了制定统一的诊断标准,国际自身免疫性肝炎小组设计了AIH 诊断标准,制定了一个包括临床表现、血清学和组织学的评分系统。该评分系统于1993 年制定,1999 年修订。根据修订的评分系统,总评分在治疗前﹥15 分、治疗后﹥17 分者确诊为AIH;治疗前10~15 分、治疗后12~17 分者疑诊AIH。AIH 诊断加分项目包括女性、血清转氨酶升高、IgG 升高、非器官特异的自身抗体阳性ANA 或SMA 或LKM-1 和家族自身免疫性疾病背景。肝组织学表现包括界面炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花结样改变且无胆管改变。AIH 诊断减分项目包括男性、胆汁淤积酶升高、药物性肝损害病史、饮酒量超过60 g/d 的饮酒史、抗线粒体抗体阳性和病毒学标志物阳性。该评分系统常用于科研中AIH 的诊断,而非日常临床工作中。该评分系统在2008 年修订为一个简易评分系统,并常用于临床。简易评分系统包括自身抗体检测(ANA、SMA 和LKM)、IgG、组织学,排除病毒感染。这4 项指标每项分别为0~2 分,总分≥7 分者确诊为AIH。该评分系统对诊断AIH 的敏感性和特异性较好。

五、遗传易感性

AIH 是一种多基因紊乱性疾病, 其中主要组织相容性复合体(MHC)较重要。由于T 细胞依赖的免疫反应受MHC 限制, 提示T 细胞介导的机制参与了AIH 发病。

不同种族和地区的人群, 遗传易感性不同且较复杂。HLA-DRB1*0301 和HLA-DRB1*0401 是白种人AIH 的两个独立易感等位基因,DRβ71 和CTLA4*G 是小部分白种人的易感等位基因。HLA-DRB1*0301 和HLA-DRB1*0401 等位基因编码MHC-Ⅱ分子DRβ 多肽链上67~72 位的6 个氨基酸序列。DRβ71 编码的赖氨酸是关键因素,且疾病严重程度与DRβ71 等位基因编码的赖氨酸数目有关。老年患者比年轻患者HLA DRB1*04 的频率高。HLA-DRB1*03 和HLA-DRB1*13 是儿童1 型AIH 的易感等位基因。DR3 表型的患者治疗失败率较高,疾病缓减的可能性较低。

当自身反应性T 细胞被清除后, 外周血T 细胞就归巢至胸腺。罕见突变可影响胸腺功能, 并导致AIH, 进一步提示T 细胞介导的自身免疫参与了发病。髓胸腺上皮细胞通过MHC 分子把自身抗原呈递给胸腺细胞(分化为T 淋巴细胞),其有效呈递受自身免疫受体基因AIRE 调节, 该基因的功能性突变可导致小鼠和人类自身免疫性疾病。AIRE 突变可能导致1 型自身免疫性多腺综合征(1 型APS),也可见于多发自身免疫性内分泌疾病、念珠菌病和外胚层萎缩的患者,约20%的此类患者伴发AIH。胸腺选择不能完全避免自身免疫,尤其是HLA 单体型个体可能更易识别自身抗原,HLA-DR3(A1-B8-DR3)和DR4 可增加1 型AIH 的易感性,而2 型AIH 与DR7有关,并通过免疫反应攻击肝细胞酶CYP2D6 。

六、病因和免疫发病机制

1. 分子模拟学说:AIH 以缺乏对肝细胞抗原的免疫耐受为特征, 并最终导致由自身反应性T 细胞介导的肝实质细胞损伤。在免疫发病机制方面,T 细胞起着至关重要的作用,且CD4+和CD8+T 细胞均参与了由NK 细胞及γδT 细胞介导的免疫反应。已提出多种发病因素,包括病毒、外源性物质及药物,但尚未完全阐明是如何参与发病的。人们提出了分子模拟学说, 该学说认为病毒或外源性物质的抗原表位与特异性肝细胞表面抗原存在交叉反应。感染了腺病毒的小鼠可表达P450 2D6,后者是Ⅱ型AIH 的一种自身抗原, 该小鼠可发展为永久性自身免疫性肝炎, 并进展为P450 2D6 自身抗体相关的肝纤维化。该资料证明,至少在小鼠,病毒感染可打破免疫耐受,并导致自身免疫性损伤。

2. Th17 的作用:Th17 细胞是新近发现的辅助性T 细胞的一个亚群,以可分泌白介素17(IL-17)、IL-22、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及重组人巨噬细胞炎性蛋白(CCL20)为特征,其在人类和小鼠自身免疫中有重要作用。Th17 可分泌IL-1β、IL-6、IL-23、TGF-β 和IL-21 等细胞因子。Th17 细胞的免疫反应可在小鼠多种自身免疫模型中出现, 如过敏性脑脊髓炎(鼠多发性硬化模型)和胶原蛋白介导的关节炎(鼠类风湿关节炎模型)。这两种疾病中, 均有IL-23(p-19 亚单位)和Th17 途径的参与。

Th17 免疫反应也参与人类多种自身免疫性疾病,比如炎症性肠病(IBD)、多发性硬化、类风湿关节炎和银屑病。最近,Th17 细胞在包括原发性胆汁性肝硬化的自身免疫性肝病中被报道。本研究显示,5%的T 细胞在AIH 患者肝脏内浸润,这类T 细胞包括分泌IL-17 的CD4+(经典Th17 细胞)和CD8+T 细胞(也称为Tc17 细胞)。

3. 调节性T 细胞:免疫系统可区分自我与非我,并可建立及维持自身耐受的无应答, 以抑制针对自身抗原的免疫反应,进而预防自身免疫。外周耐受由CD4+T 细胞来维持, 其可高表达IL-2 受体CD25 且低表达IL-17 受体CD127, 这类细胞称为调节性T(Treg)细胞。该亚群细胞以表达转录因子FoxP3 为特征,其对Treg 细胞的功能至关重要。Treg 细胞可表达多种共刺激分子, 包括细胞毒性T 淋巴细胞抗原(CTLA4),是免疫反应的一种负调节分子。该基因的多态性与1 型AIH 有关,这表明Treg 细胞的缺乏可能是AIH 发病的基础。AIH 患者中,Treg 细胞的数目下降、功能减弱表明了Treg 细胞的缺乏是AIH发病基础。

七、治疗

标准治疗包括2 个阶段, 归纳为用大剂量糖皮质激素治疗的缓减期和用最小维持量糖皮质激素及硫唑嘌呤治疗的维持期。通常,AIH 对免疫抑制治疗反应好, 也是惟一的可通过药物治疗明显提高生存率的慢性肝脏疾病。大部分AIH 患者需长期应用糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤治疗。无症状的部分患者可能不需治疗, 但是否需要治疗由疾病活动度决定而非症状。

1. 诱导和维持缓解: 糖皮质激素是诱导缓解治疗的一种药物, 而硫唑嘌呤则是维持治疗的一种药物。年轻患者开始可应用大剂量的泼尼松龙1 mg/kg或60 mg/d;若转氨酶水平开始下降,每周减量10 mg直至减至20 mg/d,随后缓慢减至10 mg/d,直到肝功能检查正常才可进一步减量。有学者提倡泼尼松龙治疗2~3 周后再加用硫唑嘌呤,因为:①糖皮质激素治疗的效果可进一步证实AIH 的诊断;②如一开始应用硫唑嘌呤,其肝毒性会和治疗无反应相混淆。然而,对老年患者或有合并症(如高血压、骨质疏松和糖尿病)者,泼尼松龙的用量需保持最小量,泼尼松龙20~30 mg/d 和硫唑嘌呤1~2 mg/kg。维持治疗通常是硫唑嘌呤单药或联合小剂量的泼尼松龙。对于失代偿期的AIH 患者, 原位肝移植是一种治疗选择。少数暴发性AIH 患者常常对免疫抑制治疗无效,需进行肝移植治疗。

应注意长期免疫抑制药物治疗的不良反应并适当预防治疗,如监测血压、检查尿糖、监测白细胞计数,应用硫唑嘌呤者应监测是否有骨髓抑制。所有服用泼尼松龙大于7.5 mg/d 的患者应补充钙和维生素D 或双磷酸盐以预防骨质疏松。

2. 缓解、复发和何时停药:病情缓解是指临床症状消失、IgG 恢复正常和组织学无明显活动性炎症。80%的患者经泼尼松龙和硫唑嘌呤治疗后可缓解。终止治疗者复发的风险很大, 尤其是LKM-1 阳性的2 型AIH 患者几乎普遍会复发。多数患者在停药12 周内复发, 部分患者可能几个月甚至几年后复发,因此停药后应至少密切监测1 年。某些患者肝组织学证实缓解,撤药后仍有80%的复发率。

3. 何时再次行肝活检: 糖皮质激素治疗过程中生化指标恢复正常并不代表组织学炎症活动已被抑制,组织学缓解(指无界面炎)前推荐不能停药。通常,轻微汇管区炎症改变可持续存在且不影响预后,而汇管区浆细胞浸润可能增加停药后复发的风险。

每年5%的患者进展为肝硬化,该比例明显高于炎症持续存在患者的比例, 因此需考虑行二次肝活检。25%的血清转氨酶恢复正常者,肝组织活检提示存在炎症损害。而90%的IgG 和转氨酶恢复正常者,肝组织炎症已降至最低。其他情况的患者停药前行二次肝活检以证实是否存在组织学炎症活动也很重要。

八、治疗失败和替代治疗

治疗失败或治疗不良反应太大时可能会调整治疗方案。无法耐受不良反应是考虑更换治疗方案的常见原因。现已提出多种替代治疗方案,但均为小样本、无对照组的试验,且无前瞻性研究、缺乏足够证据。

1. AIH 治疗的替代药物

(1)布地奈德:是一种二代糖皮质激素,具有首过效应,90%的药物可被肝脏清除。与泼尼松龙相比, 其优点为局部组织的浓度高且无全身性的不良反应。缓解期和维持期患者,布地奈德均有效。

(2) 地夫可特: 是一种氢化可的松噁唑啉衍生物,具有抗炎和免疫抑制的双重功效,不良反应少。但很少有证据显示其对AIH 有效。

(3)环孢霉素和他克莫司:是两种化学性质不同的磷酸酶抑制剂(CNIs),成功用于AIH 治疗的诱导期和缓解期。不良反应包括神经毒性、高血压和高血脂,其中神经毒性是最大的不良反应。若这两种药物用于治疗AIH,则应密切监测肾功能,并应用最低有效剂量。

(4)环磷酰胺:是一种细胞毒药物,常用于血管炎的治疗。尽管治疗AIH 的经验仅限于小样本且无严格对照组的试验,但结果提示治疗效果不错。缓解期可用环磷酰胺1.5 mg/kg 联合小剂量的糖皮质激素,即泼尼龙初始剂量1 mg/kg,缓解后减至小剂量(2.5~10 mg/d)联合环磷酰胺50 mg/d。

(5)D-青霉胺:是一种衍生氨基酸,具有抗炎和整合金属的功效。不良反应见于皮肤黏膜、胃肠、肾脏、血液系统、肺和自身免疫性并发症。无足够证据表明,其对AIH 有效。

(6)甲氨蝶呤:对恢复肝脏生化指标和改善肝组织学有效,并可减少维持期糖皮质激素用量。然而,甲氨蝶呤可致胎儿畸形, 治疗银屑病时发现可致肝纤维化。

(7)熊去氧胆酸(UDCA):可改善肝脏生化指标,但不能减少糖皮质激素用量, 不能改善结局和组织学病变,因此不推荐常规应用。对有胆管改变的AIH患者UDCA 治疗可能有效,但目前无系统研究。

(8) 麦考酚酸吗乙酯(MMF): 是一种霉酚酸(MPA) 的乙酯化产物。MMF 口服吸收后转化为MPA。MPA 是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的非竞争性抑制物,可抑制鸟嘌呤核苷酸的合成,从而抑制T 淋巴细胞和B 淋巴细胞内DNA 的复制。MMF 的耐受性较好,白细胞减少和腹泻是其主要不良反应。可对动物有致畸作用,因此育龄期妇女需慎用。研究表明,MMF 可用于不能耐受硫唑嘌呤和难治性的AIH 患者。一项最新研究表明,MMF 对儿童AIH 患者的缓解期治疗有效,但对自身免疫性硬化性胆管炎无效。伯明翰与汉堡的一项联合研究表明MMF 的疗效令人失望。50%不能耐受硫唑嘌啉的患者对MMF 有效,而对硫唑嘌呤无反应者效果也不好。本研究评估了36 例将MMF 作为次选药物的AIH 患者,1 例因不能耐受MMF 而停药,MMF 治疗时间的中位数为16 个月(1~92 个月)。31%(11/36) 的患者出现了MMF 的不良反应。4 例治疗不到3 个月时因不良反应而停药,且被认为治疗失败。不良反应主要有恶心呕吐(4 例),腹痛(6 例),腹泻(1 例)。14 例(39%)缓解,21 例(58%)对MMF 无反应。MMF 的治疗反应率依赖于停用硫唑嘌呤的原因。8 例对应用硫唑嘌呤治疗无反应的患者,6 例(75%)对MMF 也无反应、仅2 例(25%)达到了生化指标缓解。28 例不能耐受硫唑嘌呤的患者,MMF 治疗仅12 例(43%)缓解。

2. 生物制剂

理论上免疫调节性生物制剂对AIH 是有效的,且已用于AIH 和其他自身免疫性疾病,其疗效可能是诱导免疫重建而不仅是抑制自身抗体产生。尽管多数患者可耐受且使用安全, 但长期应用可能有免疫功能下降及机会性感染等不良反应。

抗细胞因子治疗的经验在不断增加, 尤其是抗TNF-α治疗类风湿关节炎和IBD。AIH 是由T 细胞介导的肝损伤,小鼠注射刀豆蛋白A(Con A)可以引发由TNF-α 触发、T 细胞介导的肝炎。这些证据提示,抗TNF-α 治疗可能对AIH 患者有效。然而,新近研究结果正好相反, 英夫利昔单抗治疗其他疾病时引发了严重的AIH。

已开发出多种细胞因子的生物制剂, 常用于治疗类风湿关节炎。所有生物制剂都处于不同的临床试验阶段,可能对AIH 有一定作用。

芬戈莫德(FTY720)是一种新型免疫调节剂,可通过竞争鞘氨醇-1 磷酸受体抑制二级淋巴组织和胸腺中淋巴细胞的输出。体内试验表明,FTY720 和新近开发的S1P 拮抗剂-KRP203, 均可促进次级淋巴结中淋巴细胞的输出, 并可大大减少在Con A 肝炎模型中肝内CD4+T 细胞浸润数目。将来,这些生物治疗都有可能用于AIH 的治疗。

调节性T 细胞功能缺陷导致AIH 患者自身耐受的打破, 因此调节性T 细胞可能是一种治疗选择。2 型AIH 可产生自身抗原特异性T 细胞,提示其可能是Treg 细胞治疗的一种较好类型。然而,这种治疗价格贵且有风险,即在长期炎症环境下,过继回输的Treg 细胞可能无功能或分化成分泌IL-17 的细胞,因此需慎重。

九、结论

AIH 是自身免疫耐受打破的结果。正常情况下,CD4+CD25highCD127lowFoxP3+的Treg 细胞维持免疫稳态,Treg 细胞数目和功能缺陷与AIH 发生密切相关。最新证据表明,Th17 免疫反应在包括AIH 的自身免疫性疾病中发挥重要作用。已证实调节性T 细胞是维持免疫稳态必不可少的,Treg 细胞功能的分子和细胞基础得到了进一步的阐述, 这些进展可能为控制包括AIH 的自身免疫性疾病提供了可能。

AIH 的诊断综合了临床表现、生化指标、血清学指标、组织学特征并排除其他病因。泼尼松龙和硫唑嘌呤治疗可很好地控制多数AIH 患者病情。然而,部分患者因不能耐受、严重不良反应和治疗失败需更换治疗方案。

编辑: 马

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