Ménétrier 病的诊断与治疗
巨大肥厚性胃炎，由于胃黏膜的过度增生而使胃壁广泛增厚，1888 年 Ménétrier 首先提出，故又名为 Ménétrier 病，是一种特殊类型的胃炎，临床罕见。表现为上腹部痛如溃疡，饭后可缓解。食欲减低，恶心常见。
耶路撒冷希伯来大学医疗中心医学病理学系的 Ben-Chetrit 教授根据一个典型病例，从病例分析角度对巨细胞病毒相关性 Ménétrier 病（MD）的病理特点、诊断方法和治疗进行了介绍，并指出了明确病因对治疗的指导意义。
病例介绍
患者，男性，25 岁，既往体健，因腹痛、恶心、呕吐、体重减轻就诊。入院前 2 周有发热（体温最高 40℃）、寒颤以及逐渐加重的疲劳，为控制体温，患者服用了超过 1 周的布洛芬，剂量为 400 mg/次，一天 4 次。
患者逐渐出现腹部不适、恶心，因上腹痛加剧并出现呕吐而至急诊科就诊。从腹部症状出现开始，患者体重下降 4 公斤。患者自诉无呕血、便血及黑便。既往除 3 年前曾行左侧腹股沟疝根治术外余无特殊。患者无吸烟史、饮酒史及药物滥用史。
患者所表现的发热、寒颤以及精神不振的症状并不具有典型性，在病毒或细菌感染以及非感染性炎症反应中均可出现类似症状。持续性的呕吐或恶心可引起胃食管交界处粘膜撕裂，造成贲门粘膜撕裂综合征，从而出现上腹痛，也可能出现上消化道出血。
胰腺炎也可引起上述症状，虽然患者自诉无酒精摄入，既往也无胆结石病史，但仍不能排除胰腺炎的可能性。肠梗阻是另一个可能性极小但需要纳入考虑的诊断。
因患者有服用布洛芬，所以存在非甾体类消炎药引起胃炎的可能性也很大，幽门前水肿可以导致部分性胃梗阻，引起呕吐。使用质子泵抑制剂可以减轻患者症状以便进一步完善检查，明确诊断。
体格检查
患者面色苍白、虚弱，但并无痛苦面容。仰卧位血压 125/75 mmHg，直立血压 105/70 mmHg，脉搏 96 次/分，体温 36℃。
视诊舌头干燥，扁桃体不肿大，无渗出物，无颈部或腋窝淋巴结肿大。患者上腹部压痛明显，没有反跳痛和腹肌紧张，肝脏和脾脏轻度肿大，全身未见皮疹。
患者的查体结果符合脱水表现，但没有腹膜炎体征，提示并不存在穿孔。肝脏和脾脏轻度肿大，支持病毒感染性疾病的诊断，而病毒感染也可以解释其近期出现的发热，但在就诊时却无明显的发热症状。
患者的发热表现为间歇性，也有一种可能是「Pel-Ebstein 热」（霍奇金淋巴瘤患者特有的周期性发热），患者的腹痛、体重减轻、肝脏和脾脏轻度肿大也可以用霍奇金淋巴瘤来解释。
实验室检查
白细胞计数 11.5×109/L，轻度升高；淋巴细胞百分比 34%，单核细胞百分比为 10%，中性粒细胞百分比 53%。血红蛋白 16.7 g/dL，红细胞压积 48.8%，平均红细胞容积 85.3fL，血小板计数 257×109/L，国际标准化系数（INR）1.16。
血清钠 132 mmol/L，血钾 3.3 mmol/L，血糖 4.8 mmol/L（86 mg/dL），血尿素氮 12.0mmol/L（33.6 mg/dL，正常范围为 8.0-24.0 mg/dL 或 2.9-8.6 mmol/L），肌酐 73.4µmol/L（0.83 mg/dL，正常范围 70.7-106.1µmol/L 或 0.80-1.20 mg/dL）。
总蛋白 4.2 g/dL（正常范围 6.0-8.0），白蛋白 1.4 g/dL（正常范围 3.5-5.0），血清谷丙转氨酶 313U/L（正常范围 0-40），天冬氨酸转氨酶 192U/L（正常范围 0-35），碱性磷酸酶 57U/L（正常范围 40-130），γ-谷氨酸转移酶 35U/L（正常范围 8-61）。
总胆红素 6.8µmol/L（0.4 mg/dL，正常范围<1.0 mg/dL 或<17.1µmol/L），淀粉酶 64U/L（正常范围 20-100），乳酸脱氢酶 1091U/L（正常范围 240-480），肌酸磷酸激酶 69U/L（正常范围 0-170），C 反应蛋白（CRP）2 mg/L（正常值为<5），红细胞沉降率为 2 mm/hr。
血红蛋白和血细胞比容值高于正常范围，可能是因为存在血液浓缩，但这一检查结果不支持消化道出血的诊断。白细胞计数轻度升高和肝脏酶类升高均支持病毒性感染的诊断，结合患者存在肝脏和脾脏轻度肿大，提示存在传染性单核细胞增多症的可能。
然而，在既往体健的青年患者身上存在严重的低蛋白血症，这一点依然无法用上述诊断解释。因患者 INR 值正常，并无存在肝硬化的体征和病史，所以存在肝脏合成功能障碍的可能性不大。所以患者存在低蛋白血症的原因应为大量蛋白从尿液或消化道丢失（粪便中α1-抗胰蛋白酶升高是蛋白丢失的标志）。另外，进一步了解患者近期的营养摄入情况也是必要的。
血清病毒学检查
IgM 抗体阳性（2.81AU/ml，现症巨细胞病毒感染的临界值为 0.90），巨细胞病毒 IgG 抗体检测阳性（6AU/ml，临界值为 6 AU/ml），提示存在巨细胞病毒（CMV）感染。EB 病毒、甲型肝炎病毒检测阴性。
乙型肝炎病毒表面抗原、核心抗原总抗体、抗丙型肝炎病毒 IgM 和 IgG 均为阴性。24 小时总尿蛋白为 0.14 g（正常值为 0-0.25 g）。
患者自诉近两周因存在上腹痛而进食减少。热量评估提示该患者每天摄入的热量大约为 1500 大卡。
抗巨细胞病毒 IgM 抗体阳性，提示存在急性巨细胞病毒感染或者既往感染的再次激活。而低滴度抗巨细胞病毒 IgG 阳性更倾向于提示存在即时巨细胞病毒感染。然而在某些肿瘤或系统性感染的患者中也可能存在抗巨细胞病毒 IgM 假阳性的情况，所以对这一诊断还存在一些疑虑。
临床检测并未发现 24 小时尿蛋白明显高于正常，提示不存在通过尿路大量丢失蛋白。患者近期热量摄取大致正常，其明显的低蛋白血症也并非摄入减少所致。通常在短期内正常进食或更长期的禁食并不会引起血清白蛋白的显著降低。
虽然有报道曾指出，长期使用非甾体类消炎药可引起低蛋白血症，但是这种情况十分罕见，且用药时间都明显长于本例患者的用药时长。而且过量使用非甾体类消炎药也不能完全解释患者疾病的其他特征。
虽然血沉和 C 反应蛋白均正常不能支持淋巴瘤的诊断，但发热、体重减轻、脾肿大以及乳酸脱氢酶升高，提示存在诸如淋巴瘤之类恶性肿瘤存在的可能。肠道淋巴瘤也可以解释蛋白丢失的现象。
影像学检查
腹部和胸部 CT 扫描结果提示：脾脏增大（直径为 15 cm）；肝脏增大，在肝脏上存在 4 个低密度灶，符合血管瘤的表现（最大的一个直径为 12 mm）；中度腹水；少量胸腔积液；另外发现胃部存在巨大胃粘膜皱襞（图 1）；腹部无游离气体；无明显淋巴结肿大。
图 1. 腹部 CT 扫描可见粗大的胃粘膜皱襞
CT 扫描结果并未发现肿瘤存在的证据。胸腔积液和腹水可能是由于低蛋白血症导致的漏出液。增大的、水肿性的胃粘膜皱襞可因为同样的机制形成，但也可能是其他的疾病过程所致。
导致胃粘膜皱襞粗大的疾病可能有 Ménétrier 病（Ménétrier 病是一种临床罕见的、特殊类型的肥厚性胃炎，主要表现为胃体、胃底粘膜皱襞粗大、胃酸分泌减少和低蛋白血症）、卓-艾综合征（由发生在胰腺的一种非β胰岛细胞瘤或胃窦 G 细胞增生引起的上消化道慢性难治性溃疡）、幽门螺杆菌相关 性胃炎、皮肤结节病、嗜酸性粒细胞性胃肠炎等。
Ménétrier 病与巨细胞病毒感染有关，主要发生在儿童。该患者的巨细胞病毒感染、胃粘膜皱襞粗大以及低蛋白血症支持 Ménétrier 病的诊断。
血清学检查诊断乳糜泻结果为阴性。胃镜检查结果提示存在中度食管炎，胃粘膜皱襞增多，并存在重度糜烂性胃炎。胃粘膜皱襞糜烂与患者服用非甾体类消炎药有关。十二指肠部位并不存在炎症或糜烂病灶。
胃粘膜活检可见病毒包涵体以及隐窝增生，并伴有囊腺性扩张（图 2 和图 3A）。巨细胞病毒特殊免疫组化染色为阳性（图 3B）。给患者服用奥美拉唑（40 mg/次，2 次/天）及高蛋白饮食治疗，并未进行抗病毒治疗。
住院治疗 17 天后，患者出院，并继续服用奥美拉唑（20 mg/次，2 次/天）。住院期间患者仍有胃肠道症状，1 个月后随诊时，患者上腹痛及恶心症状消失，血清白蛋白水平恢复正常。2 个月后复查，胃镜结果提示胃粘膜皱襞恢复正常。
图 2. 胃粘膜活检组织 HE 染色（提示处于炎症活动期，黑色箭头所示为胃小凹增生，白色箭头所示为腺体囊性扩张，插图所示为胃小凹细胞增生排列而成的腺囊性扩张）
图 3. 胃隐窝被巨细胞病毒感染的衬里上皮细胞（图 A 为 HE 染色，长箭头所示为细胞核内包涵体，短箭头所示为胞浆内包涵体；图 B 为试用鼠源性抗巨细胞病毒 CCH2 和 DDG9 单克隆抗体按照 1:75 稀释浓度进行免疫组化染色结果，棕色染色提示抗巨细胞病毒抗体的存在）
第一次胃镜检查结果支持非甾体类消炎药引起的糜烂性胃炎，但同时发现存在胃小凹增生、腺囊性扩张以及 Ménétrier 病典型的粗大胃粘膜皱襞。本病例中胃粘膜皱襞增大是由于巨细胞病毒感染所致，而在糜烂性胃炎的基础上发现病毒包涵体以及巨细胞病毒阳性染色，也说明巨细胞病毒感染是造成胃炎的原因之一。
评论
该患者的临床表现主要为病毒感染和严重的上腹部疼痛。因患者为控制发热而服用了大剂量的非甾体类消炎药，所以诊断时我们首先怀疑了非甾体类消炎药引起的胃炎导致腹痛的可能性。但是如果仅用病毒感染或者使用非甾体类消炎药无法解释患者为何存在严重的低蛋白血症。
这种异常情况的存在，使得我们重新对疾病诊断的最大可能性进行考虑，并从概率性诊断方法（确定最可能的诊断）转变为因果型推断方法（寻找临床可以引起这些阳性症状和体征的病症）。
低蛋白血症可以因为肝脏产生白蛋白减少、肾脏或胃肠道白蛋白丢失增多所致。在此病例中，患者 INR 值正常，提示肝脏合成功能正常。而患者尿液中无异常白蛋白排出，提示白蛋白并非肾源性丢失。因此胃肠道成为重点排查对象。
在大多数病例中，肠源性蛋白丢失多因小肠疾病所致。在某些病例中，也存在胃源性蛋白丢失。在本病例中，从腹部 CT 扫描和胃镜检查中均发现存在粗大的胃粘膜皱襞以及糜烂性胃炎，这同时解释了患者为何存在低蛋白血症和上腹痛。
许多不同的情况均可引起胃粘膜皱襞粗大，这一表现提示存在胃粘膜增生（如局限于胃体和胃底的粘膜上皮细胞数目的增多可以引起胃粘膜皱襞的粗大）或者胃粘膜肥大。因为这些情况具有相似的大体表现，所以此时进行活检是必要的。
非增生性的胃粘膜皱襞粗大可由慢性幽门螺杆菌性胃炎、肿瘤性疾病（如淋巴瘤、腺癌以及鳞癌）、淋巴细胞性胃炎、皮肤结节病、嗜酸粒细胞胃炎及 Cronkhite–Canada 综合征（胃肠道息肉-色素沉着-秃发-指/趾甲萎缩综合征）引起。
增生性胃部病变包括卓-艾综合征（壁细胞数目增多）、Ménétrier 病（表面或是胃小凹粘液细胞数目增多）。虽然 Ménétrier 病被用来描述胃粘膜皱襞的增大，但大多数存在胃粘膜皱襞增大的患者并非是 Ménétrier 病。
Ménétrier 病的病理过程至今尚不清楚, 但研究发现该病患者的胃黏液细胞中肿瘤坏死因子α水平升高，提示该病的发生与肿瘤坏死因子α诱导的增生有关。Ménétrier 病在男性中的发病率高于女性，好发年龄为 40-55 岁。
临床表现主要包括上腹痛、体重下降、呕吐、上消化道出血、腹泻以及胃源性蛋白丢失。低蛋白血症发生的几率为 20%-100%，这一表现有助于对 Ménétrier 病和卓-艾综合征进行鉴别诊断。
Ménétrier 病的诊断通常建立在内镜检查并对粗大的粘膜皱襞进行活检的基础上，活检发现胃小凹增生、腺体萎缩、壁细胞数目减少可以诊断为 Ménétrier 病。对于 Ménétrier 病的治疗主要是使用药物减轻恶心和腹痛症状，而给予高蛋白饮食可以补偿丢失的蛋白。
对于存在难治性腹痛、严重低蛋白血症、水肿、出血或幽门梗阻的患者可以进行部分或全部胃切除，对于无法排除恶性肿瘤的患者也推荐进行手术治疗。
一项小型双盲临床试验给重度 Ménétrier 病患者服用 1 个月西妥昔单抗（一种单克隆抗体，可以阻断表皮生长因子受体信号通路）进行治疗，发现西妥昔单抗可显著改善患者生活质量并改善血液指标（增加壁细胞数目以及胃酸）。然而，该药物用于治疗 Ménétrier 病还需要更多的研究数据的支持。
虽然本病例患者胃粘膜活检的形态学表现符合 Ménétrier 病的特点，但这并不能解释患者之前出现的病毒感染前驱症状及其疾病发展过程。 Ménétrier 病的暂时胃源性蛋白丢失、低蛋白血症、显著胃粘膜皱襞肥大等症状被证实与巨细胞病毒感染有关，特别是在儿童患者中。
也有研究报道，Ménétrier 病与幽门螺杆菌感染有关。巨细胞病毒相关性 Ménétrier 病与经典的 Ménétrier 病不同，具有特征性急性自限性病程，且病变更多是集中在胃底和胃窦。巨细胞病毒相关性 Ménétrier 病的组织形态学特点与特发性 Ménétrier 病相似，另外在细胞胞浆中可见病毒包涵体。
孤立的病例报告指出，在免疫功能异常（包括免疫抑制和免疫过度活化）的成人中可出现巨细胞病毒相关性 Ménétrier 病所致的胃源性蛋白丢失。虽然有几例患者只进行支持治疗即使其症状得到了改善，但一例具有免疫激活的 69 岁男性患者，因未及时进行抗病毒治疗而导致患者死亡。
因在本例患者胃粘膜细胞中发现了病毒包涵体，且免疫组化结果证实存在巨细胞病毒感染，因而巨细胞病毒相关性 Ménétrier 病的诊断得以证实（图 3）。这一诊断可以解释患者出现的所有症状：病毒感染的前驱症状、脾肿大、腹痛、糜烂性胃炎、粗大的胃粘膜皱襞以及低蛋白血症。
通常，应对免疫功能低下的患者进行巨细胞病毒感染抗病毒治疗。而对于病情危重且出现衰竭的免疫激活状态的患者（特别是症状迁延不愈或存在器官特异性并发症的患者），可能也需要进行抗病毒治疗。针对本例患者采取对症治疗和营养支持，症状很快得到了缓解，所以没有必要再进行抗病毒治疗。
这个病例提示我们，对于存在 Ménétrier 病症状的患者，明确病因很重要，如病毒感染等，这对指导进一步的治疗是十分必要的。