消化道动力药物大起底

   2014-04-04
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前不久,欧洲药品管理局(以下简称EMA)在新一轮药物安全性评估中表示,由于担心多潘立酮导致严重的心脏不良反应,建议限制其使用。具体而言,不良反应主要表现在QT间期延长和心律失常上,因此要避免与其他有类似效应的药物合用,否则猝死的风险会大大增加。

在中国大陆,将此次多潘立酮事件称之为重磅炸弹毫不过分。这款药物在1999年成功转为非处方药后,在“胃动力”这一营销概念的加持之下,市场占有率节节攀升,目前年销售额已达10亿元人民币之巨。正因为如此,很多家庭的常备药箱中,总会为多潘立酮留下一个位置,而此次该药物暴出安全问题,顿时成为很多医生与患者瞩目的焦点。那么目前以增强消化道动力为主要作用机理的药物有哪些?不良反应情况又是如何呢?

什么是消化道动力?

从整个消化道的生理结构看,除了口腔、咽、食管上段和肛门括约肌由骨骼肌组成之外,其他部分均由平滑肌组成。正是这些纵行与环形的平滑肌进行有规律的收缩和舒张,加上括约肌的协调性开闭共同促成了胃肠道的运动。而就目前之所知,可以说,除了吞咽和排便之外,胃肠道运动均是受到神经和体液调节的自主运动。

在这其中,参与调节消化道动力的主要激动性神经递质为乙酰胆碱(以下简称ACh),而主要受体包括5-羟色胺受体及多巴胺受体等。这里对这些神经递质和受体做特别强调原因无他:目前市场上的主流消化道动力药大多以此为作用靶点,而不良反应的产生也多与这些受体和递质息息相关。

多巴胺受体拮抗剂

在消化道动力药大家族中,多巴胺受体拮抗剂是最早应用于临床的一类。其中D2受体与消化道动力关系最为密切。该受体的兴奋可抑制ACh的释放,故拮抗这一受体可起到促进消化道动力之效。

1964年首次合成的甲氧氯普胺是第一款多巴胺受体拮抗剂。很多消化科医生可能对这一老药都有印象,不过该药可同时抑制中枢和外周多巴胺受体,而且易于通过血脑屏障,因此长期大剂量应用常引起锥体外系反应,此外有报道称静脉注射甲氧氯普胺或会引起心搏骤停,因此在治疗功能性消化不良(以下简称FD)时,该药并不常用。

上世纪90年代末,多潘立酮闪亮登场。相对于甲氧氯普胺,二者作用机理虽相似,但前者只抑制外周多巴胺D2受体,且不易通过血脑屏障,因此无锥体外系反应。良好的疗效使得多潘立酮在临床上大量使用,有时甚至到滥用的程度。比如在比利时这一情况就比较严重,因此安全性问题暴露的也更加充分。此次EMA发起的审查正是应比利时药监部门的请求而作出的。值得关注的是,多潘立酮从未在美国上市,由于部分美国民众从国外购买此药服用,FDA在其官方网站发出警告,建议停止使用该药。

伊托必利是多巴胺受体拮抗剂类药物的新成员,同时也是目前安全口碑最好的一个。该药物不但具有D2受体拮抗剂的作用,而且还能抑制乙酰胆碱酯酶。这样一来,便可同时实现刺激ACh释放并抑制其水解的双重功效。

根据目前的研究,伊托必利在继承前辈药物的良好疗效之余,安全性上表现也很抢眼。该药除了不引起可导致猝死的QT间期延长或室性心律失常外,在肝脏的代谢也不依赖于细胞色素P450,因此与其它药物合用时,不会发生药物代谢方面的相互作用,也不受血清蛋白高结合率的限制。除此之外,伊托必利对中枢神经系统多巴胺D2受体阻断作用弱,催乳素分泌增加、锥体外系症状、溢乳和男性乳房发育等不良反应的发生率均比较低。

5-羟色胺受体激动剂

众所周知,对于人体各种生理功能的调控,平衡无疑是最重要的一个关键词之一,消化道动力的调控也不例外。在这一过程中,5-羟色胺受体(以下简称5-HT)扮演了重要角色。5-HT并不是一个人在战斗,在机体内的神经递质受体中,5-HT可以说是最复杂的族系,共包括7个成员和15个亚型,其中5-HT3、5-HT4与消化道动力的调节最为密切。就药理而言,5-HT发挥治疗作用的落脚点依然主要在ACh上,比如5-HT3就可以促使副交感神经末梢释放ACh。

目前5-HT激动剂类药物主要包括西沙比利、莫沙必利、替加色罗、普卡比利和伦扎必利等。遗憾的是,这些药物虽然在对抗FD方面表现出了良好的疗效,但其安全记录难以令人完全放心。比如西沙比利就因为可引起QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速及心搏骤停,因而在欧洲及北美等多个国家限制使用。而替加色罗会导致患者的心肌梗死、心源性猝死等心血管时间风险增加,在国内已停止使用。

2007年,由中华医学会消化病学分会胃肠动力学组编纂的《中国消化不良的诊治指南》以莫沙必利为例,明确指出有些5-HT激动剂类药物虽然目前未见心脏严重不良反应的报道,但在临床上仍要引起重视,使用时需要对患者及其同时服用的药物进行严格的考量。

这里,让我们再把视线移至多潘立酮。EMA的警告在中国广泛传播之后,面对坊间大哗,我国药监部门尚未作出正式回应。根据EMA的建议,该药只应用于恶心呕吐治疗,而且必须是小剂量短期使用。不应再用于其它病症,如胃胀胃灼热,返酸嗳气等。而对于其他消化道动力药,有研究者认为,各国药监部门应当与制药企业联手,展开长期的上市后安全性观察,以给患者带来最大获益。

编辑: 又又    来源:丁香园

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