肝硬化研究新进展

作者:小木lemon    2014-03-18
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肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势,已在全世界最常见的死亡病因中位列第 14 位,在中欧更已列为第 4 位。来自英国的 Tsochatzis 等对近年来关于肝硬化的研究进行了回顾,将肝硬化看成一个动态过程,对其临床分期、重要并发症的防治策略等进行了归纳总结,作一综述发表于 2014 年 1 月 27 日的 The Lancet 杂志上。

作者在参考了 2000-2013 年间大量文献资料的基础上,结合疾病临床特点,主要从以下几个方面展开叙述:

1、肝硬化的流行病学特点

2、肝硬化相关的病理生理学机制

 3、肝硬化的临床诊断更新要点

 4、肝硬化自然病程的新理论

 5、肝硬化重要并发症的防治策略及综合诊治肝硬化的临床思路

 6、对未来的展望

如今,肝硬化不应仅仅看做是一个单一的终末期疾病,而应看成是可以根据显著的临床症状进行分期的一组全身性疾病。肝硬化可看作一个动态的演变过程,根据预后主要分为:

1 期——处于代偿阶段,尚未出现食道静脉曲张,一年死亡率为 1% 左右;

2 期——仍处于代偿阶段,但已出现食道静脉曲张,一年死亡率为 3%-4%;

3 期——失代偿阶段,出现腹水,一年死亡率为 20%;

4 期——失代偿阶段,食道胃底曲张静脉破裂出血,一年死亡率为 57%;

5 期——严重失代偿阶段,出现感染及肾功能障碍,一年死亡率可达到 67%。

在肝硬化诊断方面,组合各项血清指标建立的肝纤维化诊断模型近年来成为研究热点。在国内外所提出的一系列肝纤维化无创诊断指标中,较具代表性为 Fibro Test(FT)、Forns 指数、APRI 指数和 Hepascore 等。同时须结合超声、CT、MRI 及声辐射力脉冲成像技术等,对肝硬化患者进行全面的病情评估。

与以往传统的病理学分类不同,近来推出的新评估方法,即结合胶原面积比例(CPA)对肝纤维化进行定量评估,与肝静脉压力梯度 (HVPG) 及临床结局预测密切相关。经典病例的病理学特征可见图 1(点此查看)。

病例 1,男性,53 岁,有慢性丙肝,上图显示早期肝硬化,CPA 为 9%。

病例 2,女性,53 岁,有酒精性肝病,上图显示进展期肝硬化。有小的肝硬化结节形成,结节间隔膜厚,大量纤维组织生成,CPA 为 62%。

肝硬化往往因严重并发症而导致死亡,包括门静脉高压、静脉曲张及曲张静脉破裂出血、腹水、感染、肝性脑病、肝细胞性肝癌等,因此本文重点分析了对重要并发症的防治策略,以及综合诊治肝硬化的临床思路。

在探究肝硬化相关的病理生理机制上热点众多,肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子,而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。

门脉高压病理生理机制

1、门静脉阻力增加:解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等,均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝窦毛细血管化,最终引起肝功能障碍。

功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起,包括 N0 减少,血栓素 A2 增加,去甲肾上腺素、血管紧张素 2 及内皮素增加等血管活性物质失调。对血管收缩因子的反应性增强,则会引起肝血管紧张度不断增强。

2、  门静脉血流量增加:由于肝功能减退使机体对去甲肾上腺素等物质的清除能力下降,并且交感神经兴奋,又使心脏收缩增加,心输出量增加。由于机体在适应性反应下表现出 NO、CO、内源性大麻酚类或胰高血糖素增加,其扩血管作用以及对缩血管物质 G 蛋白依赖的传导通路的损害,造成了血管对缩血管物质的低反应性。

加之血管内皮生长因子(VEGF)驱动下的血管生成,导致内脏小动脉扩张,形成了肝硬化病人的内脏高动力循环。此时内脏血管充血,门静脉血流量增加, 静脉压力持续升高。

3、  门脉高压的后果即静脉曲张及侧支循环形成:局部解剖学因素及 VEGF 驱动下的血管生成,加上不断增高的门静脉压,致使门体间形成侧支循环以降低门脉压力,因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后,出现血流方向的改变、静脉扩张和迂曲。

4、  门体分流性脑病的产生:由于首过效应降低,网状内皮系统作用下降,门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏,而是通过侧支经静脉直接回右心,最终使血氨上升,体内毒素累积。

作者同时还深入分析概括了肝硬化并发症的防治策略,以下分别为门脉高压和腹水的临床应对指南:

门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略

——根据肝静脉和下腔静脉之间的压力差即肝静脉压力梯度(HVPG) 决定相应治疗方案

1、  门静脉高压期,即 HVPG >5 mmHg,但未出现临床症状。须针对病因治疗,改变生活方式或应用他汀类、抗凝药物等行相应治疗。

2、  出现门脉高压临床症状,即 HVPG >10 mmHg,此时肝硬化失代偿或进展为肝细胞肝癌的风险增加,易造成门体侧支循环静脉曲张。主要措施为防止曲张静脉破裂出血,可行反复内镜下套扎直至根治曲张状态。

同时可应用非选择性β受体阻滞剂,在可承受的最大剂量范围内(控制心率在每分钟 50 次以上,收缩压在 90 mmHg 以上),使 HVPG 降低至少 20%,或者保持 HVPG 在 12 mmHg 以下,(若使用卡维地洛,建议每日 6.25-12.5 mg)。

3、  当 HVPG ≧12 mmHg 时,极易造成曲张静脉破裂出血。一旦出血,应立即输血至血色素到达 70-90 g/L,静脉注射血管活性药物,12 小时内行内镜下套扎治疗,并应用广谱抗生素治疗 5 天。

如果患者 Child 分级为 C 或 B 合并活动性出血,则考虑行紧急 TIPS(经颈静脉肝内门脉分流术)。

4、  曲张静脉破裂出血的二级预防。行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂联合治疗,若失败则考虑 TIPS 或肝移植术。

腹水防治策略

1、  肝硬化门脉高压初期,可应用非选择性β受体阻滞剂防止进一步引起内脏及周围血管扩张。

2、  当由于周围血管扩张引起循环血量减少、钠潴留、心输出量增加并导致腹水时,应严格限制钠盐摄入,应用利尿剂如安体舒通及速尿,停止服用 ACEI 类药物,避免服用 NSAIDs 药物及氨基糖苷类抗生素。此时可考虑是否合适行肝移植术。

3、  肾血管收缩、心输出量减少,演化为难治性腹水(2 型肝肾综合征)时,须大量放腹水,考虑行 TIPS。

4、  当进展为肾功能障碍(1 型肝肾综合征)时,应当停用所有的利尿剂,可应用特列加压素联合白蛋白输注。必要时考虑行肝移植术。

肝移植是唯一能使患者长期存活的疗法,但由于供肝来源总是短缺,须严格评估肝硬化患者是否合适行肝移植术。

肝移植适应证

1、  失代偿期肝硬化:临床分期 3 期及以上,至少存在腹水并发症,可合并潜在的异常并发症包括难治性瘙痒、反复胆管炎及肝肺综合征。

2、  由肝硬化演变而来的肝细胞肝癌:许多医疗中心采用米兰标准来选取合适患者,即单个肿瘤直径≦5 cm 或肿瘤数目少于三个,每个直径≦3 cm,无证据表明肿瘤侵入血管或出现肝外转移。

肝移植禁忌证

1、  违禁药物滥用:如患者正行药物替代治疗(美沙酮类)则不列为禁忌。

2、  艾滋病:控制良好的 HIV 不应视为禁忌。若患者感染 HIV 合并丙肝,则应视为禁忌症。

3、  肝外恶性肿瘤:不包括神经内分泌肿瘤和血管内皮瘤在内。

4、  脓毒血症:只有在感染治愈以后方才行肝移植。

5、  肝外器官功能障碍:如心、肺功能等。超声心动图检查必不可少,需要时可行心导管插入进行肝移植的病情评估。肺动脉压大于 50 mmHg 应视为绝对禁忌症。

6、  广泛的内脏血栓形成:已延伸至肠系膜上静脉。

7、  技术禁忌。

预防和治疗早期肝硬化的临床思路

1、识别危险因素,包括肥胖、滥用酒精及 1945-1965 年间出生于美国的患者。应使用无创的纤维化检验及肝炎病毒检测对他们进行筛选。首先考虑改变患者的生活方式,例如减重、戒烟酒,可以辅助运用抗氧化剂及相应抗病毒治疗。

2、如果肝硬化依旧存在,检查患者是否存在食管胃底静脉曲张,并进行肝细胞肝癌的初筛,进一步治疗可使用非选择性β受体阻滞剂(针对门静脉高压)、他汀类药物(针对高脂血症),避免 NSAIDs、PPI 及氨基糖苷类药物。

3、 若患者有腹水,治疗上采取低盐饮食、利尿剂、停止 ACEI 类药物,可以考虑进行肝移植。对于自发性细菌性腹膜炎,可应用喹诺酮类药物进行二级预防。

4、 若曲张静脉破裂出血,可行内镜下皮圈套扎并使用非选择性β受体阻滞剂。

5、 若有肝性脑病,首要治疗在于控制和去除诱因,保护肝功能免受进一步损伤,须早期发现轻微肝性脑病的患者。

对于肝硬化患者应提倡早期预防干预,防止疾病进展,避免或推迟临床失代偿性并发症的出现。尤其对于很多肝硬化患者来说,在 21 世纪面临的 新挑战在于尽可能避免进行肝移植。未来仍需要大量的临床随机对照试验来探索和验证新的诊疗方案,以为日益增多的肝硬化患者带来福音。

编辑: 柠檬    来源:丁香园

参考文献

 Liver cirrhosis.

Lancet 2014 May 383 9930 :1749-61 []

Tsochatzis EA Bosch J Burroughs AK

Cirrhosis is an increasing cause of morbidity and mortality in more developed countries, being the 14th most common cause of death worldwide but fourth in central Europe. Increasingly, cirrhosis has been seen to be not a single disease entity, but one that can be subclassified into distinct clinical prognostic stages, with 1-year mortality ranging from 1% to 57% depending on the stage. We review the current understanding of cirrhosis as a dynamic process and outline current therapeutic options for prevention and treatment of complications of cirrhosis, on the basis of the subclassification in clinical stages. The new concept in management of patients with cirrhosis should be prevention and early intervention to stabilise disease progression and to avoid or delay clinical decompensation and the need for liver transplantation. The challenge in the 21st century is to prevent the need for liver transplantation in as many patients with cirrhosis as possible.

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