Liam Davenport在2014年11月18日Medscape医学新闻的报道中介绍，英国研究人员在临床试验中发现表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼对部分晚期食道癌有效，这可能为晚期食道癌患者带来了新希望。
在利物浦举办的2014英国国家癌症研究所 (NCRI，National Cancer Research Institute)大会中，英国研究者向与会者介绍了该研究。他们发现，晚期食道癌患者在靶向药物吉非替尼治疗中显示获益，通过一个简单的诊断级检测可识别那些可能对治疗产生反应的患者，这可能使食道癌疾病控制和生存现状得以改善。
TRANS COG研究是一项较大型试验亚组分析，该研究发现，其他治疗失败的食管癌患者对吉非替尼可产生反应。吉非替尼系一种EGFR抑制剂药物。此外，如果患者所携带的EGFR基因表达升高，则对吉非替尼产反应的可能性更大。
来自阿伯丁大学医学和实验肿瘤学组的首席研究者Russell Petty医生告诉Medscape医学新闻说：“这些患者对化疗耐药，通常他们的生命不幸地很快将至尽头。”
Petty医生评论说，“我们看到这一信号，如果这是确实存在的，它能否转化进入一线治疗和是否可成为辅助治疗、术后治疗将具有意义。”
吉非替尼目前在全球多个国家获准用于治疗EGFR阳性的肺癌，但该药未在美国市场上市。目前已上市销售的EGFR抑制剂靶向药物有几种，包括厄洛替尼和阿法替尼。
初步研究的信号
原Cancer Oesophagus Gefitinib （COG）试验是一项平行随机安慰剂对照III期试验，共纳入英国各地48家研究中心的患者共450名，患者被随机化分配服用吉非替尼500mg或安慰剂。入选受试者患有晚期食道癌或I / II型 Siewer交界部肿瘤，病理证实鳞状细胞癌或化疗后进展的腺癌。
研究结果显示吉非替尼组与安慰剂组患者的总生存期没有差异，总生活质量、吞咽困难程度及进食均无显著差异。
然而，研究者从结果中发现了一些有趣的信号。Petty医生说，“有很小一部分患者，也许仅占十分之一，他们对吉非替尼产生快速和持久的反应，否则的话这些患者预计将进入疾病的终末期并在数月内死亡。这些有反应的患者在治疗开始后几周就发生了明显的症状改善。他们观察到这些患者回复到正常的活动水平，有些是数月甚至2年。”
Petty医生称他们对这样的结果感到鼓舞，但也意识到，为使其成为一种有效治疗方法，他们必须找到一种适当的生物标志物检测方法以确定哪些病人可得到缓解。
在目前的研究中，研究组选择了原COG试验中295例患者的活检标本进行了一系列的生物标志物检测研究，判断这些检测能否确定可对治疗产生反应的患者。
确定治疗患者的检测方法
具体而言，研究人员进行了荧光原位杂交（FISH）法检测，以寻找EGFR基因增加的拷贝数。Petty医生解释说，“从科学的角度，我们认为这种方法最有可能辨别出那些可产生反应的患者，我们假设这部分患者的EGFR升高，对检验的敏感性更好。”
分析显示，16.3％的患者EGFR拷贝数增加（CNG）呈阳性。与安慰剂组患者相比，EGFR CNG阳性患者经吉非替尼治疗后第3、6、9、12个月的总生存率均有所提高；无进展生存期和疾病控制率也获得了改善。而在EGFR CNG呈阴性的患者中，各种生存率指标或疾病控制率均未见改善。
Petty医生评论说：“一个明确的信号显示，EGFR拷贝数增加能够识别对药物产生快速和持久反应的患者亚组。这是靶向治疗第一次显示对疾病有疗效，而不是化疗或放疗有效。而且这也是第一次个性化治疗策略产生效果，换言之，使用生物标志物来判断哪些患者可接受治疗。”
Petty医生评论说：“这就是试验结果令研究者感到兴奋的原因，因为我们觉得这是一个关键的进步。”
需要更多的数据支持
Alok A. Khorana医生是美国Rochester大学血液肿瘤科的副教授和副主任，就此对Medscape医学新闻发表评价说：“这显然令人关注。研究人员一直试图用抗EGFR药物治疗这种病症，为此努力了很长时间。而从其他疾病中激发出一个更好的想法，患者将从中受益。”
他指出：“过去在食道癌治疗中并没有这样的生物标记物。当然这非常引人注意，也对我们在辨别可从治疗中获益的患者的工作如何做得最好提出了新问题，且治疗对于患者来说能够良好耐受，通常没有毒性。”
然而，Khorana医生评论说：“话虽如此，这只是一次研究的结果，在我们将这种治疗作为通用疗法前，我们希望这种方法能够获得确认。但它无疑提供了一种辨别患者亚组的方法，即可从抗EGFR治疗中受益的患者。”
Petty医生认为，尽管吉非替尼已经在临床上用于食管癌的治疗，但可能是以标示外使用（off-label）的方式，因为目前吉非替尼仅被授权和被批准用于肺癌治疗。”
他指出可根据EGFR FISH检测结果选择受治患者。他的研究小组已将这种方法开发作为诊断级检测方法，使其具有稳健性和可靠性。他说，“如果根据FISH方法检测患者的EGFR拷贝数增量，符合我们的阳性标准，那么我认为医师有正当理由以标示外使用（off-label）的方式开具吉非替尼处方。”
“我想现在就看患者和他们的肿瘤科医生如何决定了，还有判断是否有他们想要追求的东西。” 他评论道。
Petty医生说，目前的一个障碍是，吉非替尼的制造商阿斯利康公司得为此申请许可和监管机构的批准。公司知晓这些数据，而据他所知，制药商正在考虑这么做，但他们并没有对此确认，或者他们即将取得吉非替尼治疗食道癌的许可。
研究结果同时也为EGFR抑制剂的制药商们开辟了这一治疗领域。
理论确立的证据
Petty医生的想法最重要一点是他们建立了食管癌中发现生物标志物以及靶向治疗对此有效的证据。
“我们现在正在寻找下一代DNA测序方法使研究中所有患者特征化，从我们所拥有的样本在大量细节中表现。这样做的目的是为了看是否可以找到一个更好的生物标志物，使吉非替尼治疗有更好的精度。而另一个原因则是试图找到85％对吉非替尼无反应的患者的标志物。”
“我认为这是有可能实现的，从本研究推断可能还有其他的靶点，这有待我们发现，我们定会找到这些靶点的标志物，使我们能够采用个性化治疗方法为这些患者服务。”
Petty医生总结说：“我想这是食管癌治疗领域的一个转折点时刻，它表明同一种个性化治疗方法与其在乳腺癌、肾癌和黑色素瘤等已经证明的应用实例一样，可以在食道癌治疗中发挥作用，这是一种非常有希望的治疗手段。我想情况并不是总如我们想的那样，觉得食道癌的治疗缺乏进展。”
TRANS-COG试验由苏格兰政府首席科学家办公室、卡梅隆临床学术基金和Grampian胃－食道癌症研究基金会（GASTROCAN）提供经费 。
英国国家癌症研究所（NCRI）2014年会，2014年11月2-5日于英国利物浦举办。
