引言
40%的成年人患有慢性疼痛，导致生活质量下降、工作时间缩短及相关的间接花费，如仅在美国每年由此导致的花费高达600亿美元。阿片类药物广泛应用于中至重度癌性及非癌性疼痛。现在临床医生、患者及社会统一认为缓解疼痛十分重要，因此阿片类药物的应用将会增加。如在美国，高达3%的成年人因慢性非癌性疼痛需服用阿片类药物镇痛治疗，每年有高达250,000,000份相关的处方
阿片类药物相关的痛觉过敏指疼痛感觉加重，或者是由于既往疼痛相关，或者是其他部位的疼痛，且虽然阿片类药物剂量增加，但疼痛症状不缓解或恶化。肠麻醉综合征（narcotic bowel syndrome，NBS）就是一个典型类型，它定位于胃肠道，是阿片类药物应用的不易识别的不良反应。实际上，很多临床医生未意识到长期应用该类药物可导致原有疼痛程度加重。
20多年前美国医生首次对NBS进行描述，将它定义为：虽然镇痛药物剂量增加，但慢性或反复发作的腹痛程度仍然加重。尽管阿片类药物被用于止疼，但随着剂量增加，高达6%的患者发展成痛觉过敏、腹痛程度加重，有时甚至导致日常生活受影响。一项研究表明NBS患者日常生活受影响的程度比四肢瘫痪患者更重。尽管发生率不高，但近年来由于慢性疼痛相关的镇痛药物处方量增加，NBS逐渐受到重视。
当选择阿片类药物作为某些患者的镇痛药物时，需注意正确识别NBS，包括将其与阿片类药物的不良反应如恶心、腹胀、间断呕吐及便秘，即阿片类相关肠道综合征，进行鉴别诊断。阿片类药物的镇痛药效及胃肠道不良反应均是通过内源性阿片样系统介导，尤其是分布于中枢神经系统及周围神经系统的μ受体。
因此，大部分应用阿片类药物的患者有胃肠道不良反应，对此需采取对症治疗措施。由于任何应用阿片类药物的患者均有可能罹患NBS，所有给患者开具阿片类处方的临床医生均需了解NBS的诊断及治疗。
文章作者将关键词设定为肠麻醉综合征&阿片类痛觉过敏，在Pubmed上进行文献检索。两位作者独立对检索出的文章及相应的参考文献进行评估。
NBS的患病率
为了评估NBS的患病率，Choung等学者等曾将一份胃肠道症状调查问卷寄给4898名随机挑选的社区常住人口，2913名有了回复，其中110名服用镇痛药物，其中5名符合NBS的诊断标准。由该调查数据进行推算，美国140,000人患NBS。
2010年的一项研究表明，146名规律服用阿片类药物的患者中，超过58%的研究人群有慢性腹痛，6%的人群符合NBS的诊断标准，即重度及以上严重腹痛持续时间超过3月，且平均每天需要超过100mg吗啡。估计NBS的患病率可能高于该研究数据。
NBS的诊断
如上所述，NBS是阿片类药物诱发的综合征，主要表现为慢性、间断性腹痛，有时程度较重，且至少符合如下四项中的三项：
1.继续应用或加大阿片类药物的剂量时腹痛程度不能缓解；
2.当阿片类药物减量时腹痛加重，再次给予时腹痛则缓解；
3.腹痛程度加重，发作间期缩短；
4.现在或既往的胃肠道疾病不足以解释腹痛的性质及程度。
并且，虽然镇痛药物剂量增加，但腹痛程度却依然加重，腹痛性质可为烧灼样、绞痛等。尽管NBS定义中腹痛为主要症状，可伴有恶心、腹胀、间歇性呕吐及便秘。进食可加重上述症状，限制饮食将导致厌食及体重下降。上述症状的产生可能与胃排空延迟及肠蠕动减慢有关，然而，肠动力及排便习惯改变并不是诊断NBS所必须。
尽管NBS经常被描述成慢性疼痛，且一些研究中将其最短持续时间定义为3个月、阿片类剂量大于75mg吗啡类似物，但是NBS在短于几周的时间及小剂量时亦可发生，因此剂量及持续时间均不是诊断NBS的必须条件。
影像学检查可显示明显的部分肠梗阻，然而，它可能是麻痹性肠梗阻或继发的假性肠梗阻。NBS患者中大便潴留也很常见，实验室检查通常正常，包括炎症的指标。
NBS难以诊断的其他原因包括：它和阿片类药物的胃肠道反应及其他的胃肠道疾病如肠易激综合征、功能性腹痛综合征相似。常见的鉴别诊断包括慢性胰腺炎、消化性溃疡、结石病、间歇性部分机械性肠梗阻、腹部绞痛、肾结石、子宫平滑肌瘤及卵巢囊肿。诊断NBS时需注意腹痛程度增加与持续阿片类药物应用及剂量增加并存。
同时，NBS不是一个排除性诊断，可以和其他疾病同时存在，并可通过戒毒缓解腹痛。最后，NBS需与功能性腹痛鉴别，尤其时当功能性腹痛患者错误应用阿片类药物时。
急性阿片类戒断既可以表现为痛觉过敏，亦可表现为打哈欠、流鼻涕、流泪、焦躁不安、出汗、腹部绞痛、腹泻。慢性应用阿片类药物时，可形成耐受性，要求更大的剂量方能产生同样的疗效，因此使得诊断NBS变得尤其困难。当存在上述症状时，建议寻找药物滥用/依赖的证据。
一项包括39名NBS患者的研究提供了一些相关患者的临床特征，如大部分患者是女性（92.3%）、白人（87.2%）、受教育程度高（14.5 ± 2.3年的受教育经历）、中青年（39.9 ± 13.4岁），腹痛症状持续15 ± 16.1年，82.1%患者因健康受影响导致失业，疼痛评分较高，McGill 疼痛评分为17.2 ± 10.2，而女性分娩时疼痛评分为13分，术后疼痛评分为11分 。上述患者的诊断包括炎症性肠病及其他器质性胃肠道疾病如胰腺炎、胃肠道功能紊乱性疾病及其他。
NBS患者通常有严重的心理障碍，上述研究中28.2%患者抑郁、33.3%患者焦虑。除此之外，负性自我认知平均评分较高。心理障碍亦可能加重NBS，因此，将常规的心理评估及疾病诊断结果结合很重要。
NBS的发病机制
很少有资料表明为何镇痛药剂量增加时腹痛程度反而加重的发病机制。至今已提出数个可能的原因，均包括中枢神经系统的激活，它也是区分NBS和其他阿片类药物的胃肠道反应（有外周神经系统介导）的关键点。
最新的及目前最广泛接受的有关阿片类药物诱发的痛觉过敏的机制包括中枢免疫系统的参与。中枢神经系统胶质细胞（包括星形胶质细胞及微小胶质细胞）、免疫细胞的活化通过释放促炎因子如细胞因子和趋化因子进而调节长期应用阿片类药物相关的止疼效应。它增加中枢的兴奋性，且与慢性疼痛综合征中加重的疼痛感觉相关。胶质细胞的活化发生于脊髓的后角，通过如下机制介导NBS的痛觉过敏，
1. 活化的胶质细胞释放一系列兴奋性介质如一氧化氮、前列腺素、兴奋性氨基酸及生长因子；
2. 胶质细胞可促进多种感觉神经元释放痛觉递质；
3. 痛觉神经递质如三磷酸腺苷、P物质及谷氨酸，可激活胶质细胞，进而增强其痛觉效应，构成正反馈；
4. 表达于中枢神经系统的神经趋化因子及化学因子可激活胶质细胞，尤其是微小胶质细胞。
研究人员发现连接中枢免疫系统及阿片类药物诱导的痛觉过敏的机制包括称为固有免疫受体即铎样受体TLR的活化，尤其是位于胶质细胞的TLR4的激活。TRL4受体的活化不需要阿片类受体的介导，提示吗啡相关的阿片效应有退偶联机制。尽管上述学说在动物试验上取得重大进展，在有慢性疼痛的人类身上，TLR拮抗剂刺激周围免疫系统，导致细胞因子的释放增加，提示在NBS的发生过程中免疫介导的中枢痛觉过敏机制可行。
微小胶质细胞可能参与吗啡诱导的内脏痛觉过敏，内啡肽、强啡肽可能参与迟发的或慢性吗啡诱导的高敏感性，静脉注射一种κ型阿片类受体拮抗剂,可降低上述不适感。强啡肽与慢性炎症及周围神经损伤相关的疼痛综合征相关，其在阿片类药物诱导的疼痛状态下释放，提示其可能参与调解脊髓水平的痛觉。实际上，在动物模型上已证明注射强啡肽抗血清可降低痛觉。
最近发现的在内脏传入神经水平调解内脏疼痛的免疫调解家族为短暂感受器电位（transient receptor potential ，TRP）通道，如TRPV1、TRPAI等，与神经系统炎症及炎性痛觉过敏有关。应用相关的拮抗剂治疗相关疼痛已取得了初步成效。但是上述不同机制如何相互作用及他们与传统的神经传输通路如何相互作用尚不明确。
另一个独立于神经炎症的病因机制为阿片类调解系统的双向调解机制，当激活途径起主导作用时可导致阿片类耐受性及疼痛强化。本文已讨论的阿片类受体是一类称之为G蛋白偶联的跨膜受体的大分子蛋白家族。
当上述受体被神经元以外的阿片类药物激活时，他们可激活神经元内部的一系列反应，进而将阿片类药物的抑制性信号传至传入神经元。然而，动物模型试验及体外试验结果表明传统的Gi-Go信号通路与Gs蛋白兴奋受体共同作用，因此，当被激活时可产生痛觉过敏。
长期慢性应用阿片类药物可产生双向作用（兴奋性调节及抑制性调节），早期的研究表明应用兴奋性阿片类受体的拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮可拮抗Gs蛋白偶联的兴奋性作用。实际上，超低量的纳洛酮即可使吗啡在百日咳毒素诱导的痛觉过敏模型上发挥阵痛作用，只要使与μ阿片类受体偶联的Gs蛋白失偶联，进而与抑制性Gi蛋白偶联受体结合。上述数据支持：阿片类双向调解系统导致NBS，且针对μ阿片类受体的药物可取得较好的治疗效果，但是上述机制仍需进一步的临床试验。
另一个可能的机制包括继发于外源性阿片类药物的脑特异区域的改变。在颅脑中，来自脊髓的痛觉信号在原脑（延脑头端腹内侧和中脑导水管周围灰质）和高级皮层水平（扣带回和前额皮质）均受到调解，大脑的上述区域可以通过下行抑制通路抑制痛苦感觉，它在脊髓水平终止有毒的信号。
延脑头端腹内侧亦可以激活在脊髓水平强化痛苦感觉的下行通路，在啮齿动物模型尚证实系统应用吗啡然后应用纳曲酮后可导致急性阿片类戒断症状和痛觉过敏。将利多卡因直接注射至延脑头端腹内侧可使痛觉过敏程度增强。上述效应可能是通过延脑头端腹内侧神经元的亚群（即on-cell）对痛觉神经元传递的影响得以实现。
中脑边缘多巴胺通路（中脑腹侧被盖区和依核）参与奖励行为、阿片类药物耐受及戒断。慢性长期系统应用吗啡可能通过释放兴奋性神经递质谷氨酸，进而选择性诱导中脑腹侧被盖区TLR4介导的胶质细胞的活化，并使阿片类药物的作用增强。TLR4拮抗剂可降低吗啡诱导的依核的多巴胺分泌。
慢性应用吗啡患者出现疲倦感觉如兴趣缺失、痛觉过敏及奖励通路的激活与中枢神经系统的炎症反应有关，因此NBS患者在药物加量的同时出现痛觉程度增加。
NBS的治疗
如上所述，认识到NBS实质上是由于应用镇痛药物引起的痛觉过敏综合征，且若医生-患者之间缺乏有效的沟通交流NBS将成为一个恶性循环。如果未意识到NBS的存在，继续应用镇痛药物可能导致疼痛加重及镇痛药物剂量增加，但是增加镇痛药物剂量导致疼痛持续或加重，住院时间延长，就诊次数增加。未意识到NBS的临床医生则通过增加阿片类药物的剂量以控制患者痛苦，但是却导致疼痛程度加重。
NBS的诊断需要一个良好的指标，因此治疗NBS的重要起点是良好的医患沟通，此时容易诊断NBS，患者充分表达自己的意愿及想法，进而使治疗实现最佳的效果。降低患者的抵抗、祛除周围环境中与阿片类药物应用有关的相关线索及一定的强化治疗十分有用。
一. 药物
1. 脱毒治疗
通过降低镇痛药物的剂量及彻底的戒毒以控制NBS。Drossman等学者最近进行的一项研究评估了NBS患者的临床和心理特征以及他们对脱毒治疗的反应，研究中共包括39名施行戒毒治疗的NBS患者，方法如下：第一天将患者平素所用剂量的镇痛药物折算成吗啡，并通过静脉滴注吗啡或氢吗啡酮（平均89.8 ± 66.9mg/天吗啡），然而该剂量以固定的比例逐渐递减（15-30%/天）直到停用。
对于住院患者，上述戒毒过程持续7.3 ± 2.8天，对于门诊患者，则持续39.4 ± 21.4天，在治疗疼痛的起始阶段或之前应用抗抑郁药物，静脉或口服苯二氮卓以缓解焦虑。当镇痛药物剂量减至半量左右时给予口服可乐定（0.1-0.4mg/天）以减轻戒断反应，并用于维持血压，如果患者存在便秘，则给予聚乙二醇口服。研究者观察到59%患者受到了鼓励和支持。
上述研究中89.7%患者成功戒除了既往应用的阿片类药物，4个患者不再应用镇痛药物，改用曲马多。如果将腹痛程度减轻（腹痛视觉量表下降大于30%）作为初始研究目的，则51.4%患者有临床反应，腹痛及其他部位的疼痛程度均减轻。
另外一个评估治疗效果的方法是应用受试者状态，以受试前状态作为基础，若停用镇痛药物后，满足如下三个标准中的两个，则成为有效（1）腹痛视觉量表降低30%以上；（2）疼痛整体感觉缓解；（3）中度或明显的全身症状缓解（应用Likert七分评估系统进行评定）。
其中51.4%患者符合标准A，应用标准B评估时63.6%患者腹痛缓解，应用标准C时29.7%患者全身症状明显缓解，10.8%患者腹痛加重，阿片类滥用低评分与戒毒成功相关，提示药物滥用是筛查过程的一个重要组成部分。
对36名患者进行为期3个月的随访，43.5%患者再次应用阿片类药物，至研究结束时上述数字增加到2/3。对于那些三个月时仍能解除镇痛药物的患者，他们的腹痛视觉评分比恢复用药的患者低75%。戒除药物后重新应用药物比率较高提示，我们应采取更加有效的措施以识别阿片类滥用的危险程度，帮助患者在不应用阿片类药物的前提下缓解疼痛。
一个26岁的NBS患者总结了14天住院期间的戒除多种镇痛药物及应用美沙酮、氯羟安定、可乐定及度洛西汀的过程，三月后该患者疼痛消失。该病例提示在住院之前用长效阿片类药物的类似物替代阿片类药物，然后每天将药物剂量减少10-33%。
2. 抗抑郁药物
在戒断镇痛药物之前即应该开始应用抗抑郁药物，并应该长期应用。他们不仅对患者的整体状态有好处，部分药物对疼痛综合征也有一定的益处。三环类抗抑郁药仍然是首选，对IBS引起的疼痛有明确的疗效。然而，其副作用包括便秘及镇静，可能会降低患者的依从性。仲胺如脱甲丙咪嗪、去甲替林等因副作用小而产生的药物依赖性小，较小的剂量即可发挥镇痛效应。最近的研究发现部分三环类药物如阿米替林可抑制TLR4、TLR2免疫相关通路，进而可治疗慢性内脏疼痛。
5羟色胺-去甲肾上腺素摄取抑制剂，包括度洛西汀、文拉法新、去甲文拉法新和米那普仑对于控制疼痛也有效，同时他们还有一定的精神治疗作用。米那普仑是一种新型的5羟色胺肾上腺素能摄取受体抑制剂，可减弱痛觉过敏，其在动物模型上可治疗曲马多导致的痛觉过敏。数项研究表明度洛西汀可降低患者对阿片类药物的需要量。选择性5羟色胺摄取抑制剂具有抗抑郁及抗焦虑作用，但能否有效缓解疼痛尚无定论.
3. 苯二氮卓类
中长效苯二氮卓类药物如劳拉西泮、氯硝西泮因具有抗焦虑特点，可短暂用于镇痛药物戒断治疗中。在戒断治疗的初期，可让患者口服或静脉应用苯二氮卓类药物，戒断治疗结束后则不再用苯二氮卓类药物，以免引起药物依赖。
4. 可乐定
可乐定是治疗NBS的首选药物之一，作为α2肾上腺素能受体拮抗剂，它具有抗焦虑特征，可缓解与阿片类戒断相关的症状如焦虑、肌肉疼痛及颤动。一般说来，当镇痛药物的剂量减半时开始给予可乐定，同时它可用于维持血压。据报道可乐定有长效的镇痛及止泻作用。
5. 其他的精神类药物
内脏痛患者若对上述药物反应不佳，可尝试其他抗精神药物如情绪稳定剂或非典型抗精神药物。普加巴林，结构尚与加巴喷丁相似，可有效治疗神经疼痛及纤维肌痛，二者均可通过降低谷氨酸能传输及炎症反应，进而减少术后疼痛患者阿片类药物用量。在最近的一项研究中，普加巴林通过调节胰岛中谷氨酸的水平调节疼痛，提示对中枢神经系统效应的支持。尽管没有NBS患者的临床试验，这些药物对其他疾病患者的作用机制使得他们成为治疗阿片类药物导致的痛觉过敏的良好选择。
还有其他药物用于治疗更加反复的疼痛。奎硫平是一种非典型抗精神药物，可作用于多种复杂的神经递质，它对严重肠易激综合征患者有良好的治疗作用，且可用于治疗纤维肌痛患者的抑郁及疼痛，以及治疗伴发的睡眠障碍及焦虑，但是上述药物的副作用包括镇静、锥体外系反应、体重增加及代谢综合征，因此应用时需权衡利弊。
谷氨酸能受体拮抗剂如美金刚胺是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂，对阿片类药物治疗无效的其他类型的疼痛一定的效果。外周及中枢NMDA受体拮抗剂亦可用于改善不耐受阿片类药物的患者的疼痛。
二. 行为干预
虽然心理干预在NBS患者中的疗效尚未明确，但是可以预测若临床医生与患者建立足够良好的关系，有利于脱毒过程顺利进行且可避免再次药物滥用。理性的行为治疗及催眠通过介导迷走神经介导的副交感神经，发挥脑-肠轴的抗炎作用进而有效治疗其他原因引起的内脏痛，它对于免疫介导的NBS患者的痛觉过敏尤其有效。
对于因阿片类药物依赖正在进行脱毒治疗的患者，药物治疗联合心理干预可通过降低海洛因用量及预防复发而改善预后。考虑到脱毒治疗困难的NBS患者的临床特征，应用心理方法联合药物脱毒治疗可能有一定的帮助。
三. 改善便秘
一般说来，NBS患者的便秘治疗原则应该与阿片类药物引起的便秘治疗原则相似。纤维素、渗透性泻药聚乙二醇或最近刚批准可用于治疗阿片类药物的处方药鲁比前列素，均可用于治疗NBS患者便秘，依严重程度选择不同药物。然而，应避免在NBS患者应用含磷酸或镁的泻药，因其可引起电解质紊乱。
周围μ阿片类受体拮抗剂如爱维莫潘可用于治疗NBS患者便秘，但有引起腹痛的可能性。如果便秘同时伴有餐后呕吐，需考虑胃轻瘫的可能性。需注意在阿片类药物戒断的急性阶段，可出现腹泻，而不是便秘。
将来的研究方向
充分增加对NBS疾病的认识，将会充分意识到该疾病的危险因素进而制定合适的治疗方案。如上所述，μ阿片类受体拮抗剂可逆转μ阿片类受体和G-s蛋白兴奋受体的结合，并使其与抑制性Gi蛋白结合，提示上述药物可能能有效治疗NBS。然而，上述假说尚没有在设计良好的临床试验中得到验证。
同时，考虑到纳洛酮可逆转镇痛疗效，评估非系统吸收的μ受体拮抗剂如鲁比前列素是否具有同样的疗效。肥大细胞稳定剂如抗炎药物酮替芬及其他作用于微小胶质细胞或星形胶质细胞的药物在将来可能有一定的前景。心理干预如心理动机访谈技术和催眠需要进行一定的研究，亦可能用于治疗NBS患者。
总结
外源性阿片类药物在缓解中至重度疼痛的同时，有一系列的临床不良反应，不只是NBS。充分意识到阿片类药物可以引起痛觉过敏，可以避免当患者疼痛程度加大时单纯增加药物剂量等不合适的治疗。将NBS与阿片类药物引起的不良反应区别开来具有一定的挑战性，主要的诊断要点是患者疼痛程度增加时，增加药物剂量时疼痛程度反而增加，导致恶性循环、就诊次数增加、镇痛药物剂量增加及住院次数增加。
NBS的主要治疗包括镇痛药物戒断，并充分考虑到患者的基础疾病。一个正式的戒断流程已在小规模人群中取得了一定成效。需通过停止应用阿片类药物及应用替代药物以制定更好的针对NBS的治疗措施，但是长期的心理治疗对于防止患者复发亦是必须的，以提高生活质量。
