非典型威尔逊病一例

2014-10-02 10:05 来源:丁香园 作者:近水楼
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威尔逊病(Wilsons disease)又称肝豆状核变性,是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。来自美国马萨诸塞州综合医院的Daniel等报道了威尔逊病一例,文章发表在2014925日的NEJM杂志上。详情如下:

病史回顾

患者,男,29岁,因腹泻和体重减轻就诊。

患者于1年前开始出现腹泻,大便为疏松的且未成形,每天6次。腹泻和急性轻微的腹部不适有关。4个月前开始出现无意识的体重减轻,共减轻10Kg,并出现逐渐加重的疲乏感。患者自起病以来,未出现发热,饮牛奶以及谷物时症状未加重。

患者既往有支气管哮喘的病史,先天性痣的切除和腹股沟疝修补术的手术史。否认长期服药史,有青霉素过敏史。患者单身且在零售店工作,自述无性传播疾病或者肝炎的暴露史。

患者具有意大利和中国血统。其先祖父曾患高血压,其先父曾患糖尿病,甲状腺疾病,肾结石,风湿性关节炎,支气管哮喘和高血压;其兄弟姐妹体键。

入院体查示:血压147/102mmHg,脉搏80/分,体温36.8℃,余检查正常。实验室检查示:红细胞压积,血色素水平,血小板计数,红细胞沉降率,肾功能检查均显示正常;血vitB12,叶酸,电解质,钙,镁,糖,糖化血红蛋白,血浆总蛋白,白蛋白,球蛋白和FT4均正常。HIV抗体和p24抗原均显示阴性,乳糜泻的血清学检查均显示正常。

就诊后第二天体查示:血压为151/91mmHg,脉搏为80/分,体温正常,余检查正常。实验室检查示:HBV表面抗体是阳性,HBV表面抗原,核心抗体,e抗原和e抗体检测均显示阴性,HCV抗体也为阴性。大便寄生虫虫卵和寄生虫检查显示阴性,粪便培养示:正常的肠道菌群且未发现肠道病原体。

就诊后3天腹部彩超示:轻度脾增大,长径为14.3cm(正常小于或等于12cm);肝大小及回声正常;肝脉管系统开放,血流状态正常;腹腔内未发现积液。

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1:腹部彩超

首次就诊3周后胃肠门诊随访中,患者自诉早饱感和微红色大便(未见鲜红色血液),皮肤干燥但无瘙痒,无皮损。患者述在10个月前曾前往新英格兰海岸外的岛屿旅行,但否认有蜱咬史。患者否认关于肝病和IBD的家族史。

体查示:四测正常,体重85.3kg,身高190.5cmBMI23.5,余检查正常。与遗传性血色沉着病相关的突变(H63IC282Y)为阴性。

首次就诊6周后,行食管胃十二指肠镜检查,显示食管下三分之一段1级静脉曲张,余部位正常。结肠镜显示黏膜正常。行胃,小肠及结肠随机的活检,活检标本显示为正常黏膜。

诊断及相关讨论:

Daniel指出患者在就诊前一年前腹泻就已经出现,且在其第一次就诊前4个月开始出现乏力并伴体重减轻10kg。在对患者行昂贵的检查之前,询问患者额外的问题有助于更好的了解患者病情和确定鉴别诊断。为什么患者第一次就诊时间是在症状发生后一年?患者延迟就诊是否有原因?患者是否抑郁?患者是否就上述症状咨询过医生?

慢性腹泻:

进一步了解腹泻的特征对疾病的诊断有帮助。例如,大便的粘稠度和颜色。患者的腹泻和便秘是否交替进行?腹泻是否发生于夜间?是否伴有大便失禁?患者自认为腹泻的原因是什么?

慢性腹泻有多种鉴别诊断。指南提示首次检查应该包括完整的血细胞计数,血清铁检查,乳糜泻的血清学检查,肝功能检查,甲状腺功能检查,血清钙水平及VitB12水平。患者接受首次检查的结果显示肝转氨酶水平和胆红素水平上升,提示患者可能有某种类型的慢性肝炎。此外,轻度的凝血酶原时间延长意味着肝功能损害以及肝硬化可能。脾肿大以及食管静脉曲张意味着门脉高压,这些都是是肝硬化的特征。

肝疾病和肝硬化

肝硬化常见病因包括长期大量饮酒,病毒性肝炎,非酒精性脂肪肝及遗传性血色沉着病。患者否认大量饮酒史,且肝炎血清学检查显示患者HBV未持续感染及未感染HCV。基于现有的证据不能排除非酒精性脂肪肝,但患者BMI正常及无肥胖病史。

血清铁蛋白水平升高提示遗传性血色素沉着病的可能,但患者未发现H63DC282Y突变。此外,血清铁蛋白水平增加可见于除血色沉着病以外的多种肝脏疾病。因此,慢性肝炎和肝硬化的常见病因基本可排除。

排除常见病因后,考虑包括α1抗胰蛋白酶缺乏,自身免疫性肝炎,威尔逊氏病,原发性胆汁性肝硬化和药物所致的肝硬化等在内的不常见病因。α1抗胰蛋白酶高于正常范围排除α1抗胰蛋白酶缺乏,血清抗线粒体抗体阴性可排除原发性胆汁性肝硬化,且患者否认长期药物服用史,故患者可能是自身免疫性肝炎或者威尔逊病。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎患者可出现乏力,昏睡,厌食,恶心,腹痛,瘙痒,以及小关节关节痛等症状。国际自身免疫性肝炎病组提出了评估此疾病可能性的评分系统。

该患者碱性磷酸酶与谷草转氨酶的比值小于1.5+2分),IgG水平高于正常水平的1.98倍(+2分),抗核抗体滴度为1:40+1分),病毒检测阴性(+3分),无长期药物使用史(+1分),以及无长期的饮酒史(+2分)。评分系统的其他部分情况未知。该系统评分为11分意味着自身免疫性肝炎的可能性,但不能确诊该病。

自身免疫性肝炎患者可能出现嗜酸性粒细胞增多和血清铁蛋白水平增加,且可出现在意大利和中国人群中。大量的病例显示,自身免疫性疾病在患自身免疫性肝炎的一级亲属中的后代中常见。

威尔逊病

美国肝病协会指南警示,在诊断自身免疫性肝炎之前应排除威尔逊病,但此病例患者的血浆铜蓝蛋白水平在案例报告中未包括在内。威尔逊病患者可出现一系列肝病的临床表现,包括血清转氨酶水平持续性增高,慢性肝炎,肝硬化,或者是爆发性的肝衰。

一般同时具有肝病表现和神经精神紊乱的时候考虑威尔逊病,但此病人无任何的神经异常或者是精神疾病。然而,导致其能在就诊前忍受了1年的腹泻和4个月的进展性的体重减轻的原因值得深思。

威尔逊病的诊断标准提示需要考虑对患者进行其他检查,包括对KF环的裂隙灯检查,以及铜蓝蛋白的血清学检查。威尔逊病的2008年诊治指南建议当出现KF环,铜蓝蛋白水平低于20mg每分升,以及24小时尿铜水平大于40ug时可诊断威尔逊病。当考虑病人为该病时,下一步应该行肝组织活检。对于此患者必要的的诊断程序是肝组织活检,因为其对建立自身免疫性肝炎和威尔逊病的诊断都是必须的。

在一个小范围的病例调查中,33例病人只患威尔逊病一种,有9例病人是威尔逊病并发其他肝病(4例为自身免疫性肝炎)。同时发现相对于单独患威尔逊病,合并其他肝病的患者中碱性磷酸酶水平高于正常。本病例患者的碱性磷酸酶水平正常,与合并其他疾病时高于正常相矛盾,故推测患者只患威尔逊病。

临床诊断:

威尔逊病或自身免疫性肝炎;Daniel医师诊断为威尔逊病。

病理讨论

Ricard医生指出:患者经颈静脉肝活检结果显示肝硬化,其特点是弥散的桥接性纤维化和结节,轻度的单核细胞间隔炎症,点状的大泡性脂肪变,但未见肝细胞气球样变。三色染色显示细胞外周的和窦周的纤维化。脂肪变和细胞外周的纤维化提示之前曾患脂肪性肝炎。在某些区域,发现肝细胞体积增大,及胞内丰富的嗜酸性胞质颗粒,这些特征可能是因为胞内线粒体的大小和数量增加,提示代谢毒性损伤。

上述特征都是非特异性的,但是都可在威尔逊病中出现。同时可发现铁染色和淀粉酶PAS染色阴性,铜的组化染色显示肝硬化结节边缘肝细胞内广泛的铜沉积,铜颗粒分布于胞核周围,提示威尔逊病。

威尔逊病最可靠的诊断实验是组织铜定量。此病例中,新鲜组织的铜定量显示1369ug每克干重。当大于250ug每克干重时有83.3%的敏感性和98.6%的特异性可诊断为威尔逊病;这个诊断阈值写进了美国肝病协会的指南中。此病例患者铜定量大于1000ug每克干重,基本可以确诊威尔逊病。

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2:肝组织活检(A.B:肝硬化,其特点是弥散的桥接性纤维化和结节。C.点状的大泡性脂肪变,但未见肝细胞气球样变。D.肝细胞体积增大,及胞内丰富的嗜酸性胞质颗粒,这些特征可能是因为胞内线粒体的大小和数量增加,提示代谢毒性损伤。E.肝硬化结节边缘肝细胞内广泛的铜沉积。)

治疗方案讨论

Kathleen指出威尔逊病的治疗取决于患者的临床表现。无症状患者,无肝病及神经疾病的征象,可使用锌治疗。锌可诱导肠细胞中金属硫蛋白的产生,是内生的金属螯合剂。

若病人出现神经系统疾病或肝病征象,建议使用青霉胺或曲恩汀螯合疗法。病人伴神经疾病临床表现时,初始治疗使用曲恩汀比使用青霉胺有更高的几率使神经疾病恶化;因此,在此情况下首选青霉胺。然而,和曲恩汀相比,青霉胺与导致治疗中断的不良事件高发率相关。故当病人无神经疾病表现时,初始治疗用曲恩汀。

对螯合疗法无反应的失代偿性肝病,或爆发性肝衰,推荐进行肝移植评估。对于此患者,无神经系统症状,无失代偿性肝病或者肝衰,故使用曲恩汀螯合疗法。

患者预后

此患者曲恩汀的初始计量为500mgbid。在曲恩汀治疗后两个月,增加到最大剂量750mgbid。尿铜水平在治疗开始时上升,然后迅速降低。患者接受曲恩汀治疗后,谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平降低,碱性磷酸酶从正常值往上升,腹泻缓解,乏力和厌食症状逐渐改善且体重上升。

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3A.治疗前后谷丙转氨酶,谷草转氨酶,碱性磷酸酶水平


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3B.尿铜水平

编辑: gi201

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