BMJ综述：乙肝血清标志物检测

2014年4月，BMJ刊登了一篇主要针对初级保健医师如何辨别、研究和转诊HBV感染患者的综述文章，旨在为广大初级保健医师指导如何规范管理慢性HBV感染患者。现将全文编译如下。

Tam是一名41岁的会计师。1980年，他与母亲一起逃难离开越南。其平素身体健康，近期他向全科医生反映他有烧心症状。在咨询期间，他提到他64岁的母亲最近死于肝癌。他记得多年前他曾被告知为乙型肝炎健康携带者，但是他后来没有咨询过。 

谁应该进行HBV检测？

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球一个重大的公共卫生问题。大部分的慢性感染是通过出生时母婴传播途径获得或儿童早期暴露于HBV病毒而感染。主要的并发症为肝细胞癌和失代偿性肝硬化，约有15-25%的慢性乙型肝炎患者可出现上述并发症。

HBV感染主要出现在亚洲、非洲、中美洲和东欧。在中至高度流行的国家，所有新生儿均推荐进行HBV检测。下述表格罗列了需要优先检测HBV的人群。

下一步的调查是什么？

检测的目的是明确是否存在HBV现症感染，对先前的感染或疫苗是否有免疫力，或者患者是否对HBV病毒易感（既往未曾暴露于病毒或未注射疫苗）并判断是否应该注射疫苗。根据指征的不同，所要求的检测可能不同。

对高风险慢性感染的患者，如本例患者，全科医生应该建议他检测以下指标：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）-现症感染的标记物；乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）-通过疫苗或先前感染获得免疫力的标记物；乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）-既往感染的标记物。

为明确HBV感染是否为肝功能异常的原因，要求所有患者检测HBsAg。但是，如果考虑是急性感染（例如，最近有可能经过胃肠外途径或性行为接触病毒且谷丙转氨酶和谷草转氨酶明显升高、伴或不伴黄疸），应进行HBsAg和anti-HBc IgM（新近感染的标记物）检测。对早期妊娠产前筛查，指南仅推荐检测HBsAg。

无论何时进行检测，病毒性肝炎血清学检测结果的解释是非常重要的。全科医师应在合适的地点弄清患者的病史并对肝炎疾病进行交流。在某些系统，如性健康门诊，对咨询的患者给予初始剂量的HBV疫苗是合适的。

初次检测结果的解释

下列表格是对HBV初次检测结果的解释。三个推荐的血清学检测也能够明确患者既往是否曾感染HBV，在接种疫苗前是否有免疫反应，或者是否怀疑是HBV感染。

表1 HBV血清学检测结果的解释

HBsAg阳性

如果HBsAg阳性，那么患者就是现症感染，可能是急性或是慢性感染。Anti-HBc IgM同时阳性，可明确存在急性HBV感染，特别是有临床疑似症状及转氨酶水平升高。大部分成年人可自发地清除急性感染，不到5%的患者可进展至慢性感染。少于1%的患者出现急性肝衰竭（凝血功能障碍和肝性脑病）。

HBsAg阳性更多的是反映慢性感染的存在，特别是病毒感染高风险人群筛查时，或是评估伴慢性肝脏疾病特征的患者或是化疗前评估时。慢性感染患者也会出现anti-HBc阳性（总体或IgG），但是anti-HBc IgM阴性。Anti-HBs通常是阴性，除非该患者正处于HBsAg阳性转阴性的血清转换过程中，此时HBsAg和anti-HBs可能同时存在一段时间。

慢性HBV感染是指HBsAg阳性超过6个月的患者。HBV“健康携带者”的概念不再有效，因为患者的临床症状可随时间出现改变且其仍有合并肝脏疾病并发症的风险。对所有HBsAg阳性患者推荐进行长期随访。

HBsAg阴性

既往曾有HBV感染表现为HBsAg阴性、anti-HBc阳性和anti-HBs阳性。这个血清学模式意味着患者曾经感染过HBV但是经历了HBsAg至anti-HBs的血清学转换，这与疾病恢复、临床预后改善和对再次感染有免疫力有关。

有些患者可能在HBsAg血清转换前已经进展至肝硬化，但是他们进展至肝细胞癌的风险仍持续增高。而且，HBsAg阴性和anti-HBc阳性的患者可能有隐性感染，病毒有可能出现再激活的风险，在强烈的免疫抑制特别是与利妥昔单抗治疗方案相关的患者中可能出现肝炎活动。

仅anti-HBs抗体阳性提示对先前接种的疫苗有反应。在接种疫苗后Anti-HBs滴度高于10mIU/mL表明是保护性抗体。

如果三个血清标志物均是阴性，表明患者对HBV易感，因为他们既往不曾感染过也未接种过疫苗。对有风险通过性接触传播、经皮感染、职业暴露或是家庭生活接触或亲密接触等途径感染的人群，应该接种乙肝疫苗。

Tam属于上述感染风险人群。血清检测发现其HBsAg和anti-HBc阳性、anti-HBs阴性。考虑到Tam是越南人，且其记得曾经被告知为病毒携带者，最大的可能是他是慢性HBV感染，而不是新近的HBV病毒感染。

慢性HBV感染患者的进一步评估

某些临床指南推荐所有HBsAg血清阳性的患者前往感染科专家处就诊；但是许多慢性HBV感染患者处于非活动疾病期，可能不需要转诊至专科医师，特别是转诊至专科医师的服务受限。因此，全科医生有必要理解慢性HBV感染的临床病程。

病毒复制和宿主免疫反应间的相对平衡可导致患者慢性感染的临床病程随着时间改变。慢性感染中的肝脏炎症和纤维化归因于宿主的免疫反应，转氨酶升高为肝脏炎症的标志物。对转氨酶升高和明显病毒血症的患者，有抗病毒治疗指征，特别是有肝纤维证据时。

慢性HBV 感染的临床病程分成四期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。HBsAg消失代表慢性HBV感染的第5阶段。在对慢性HBV感染患者进行评估时，明确感染分期很重要，这样当合适的时候可进行专科医师转诊。

图1 慢性HBV感染的全球分布
图2 慢性HBV感染分期

为明确疾病阶段，一旦知道患者为HBsAg阳性，就要求其检测乙型肝炎e抗原（HBeAg，野生型感染标志物，通常与较高的循环病毒量相关）、乙型肝炎e抗体（anti-Hbe，HBeAg清除的标志物）、乙肝病毒DNA水平（循环病毒量的标志物）以及谷丙转氨酶和谷草转氨酶的血清水平，尤其是谷丙转氨酶。

免疫耐受期

免疫耐受期通常在感染初始的15-30年出现，表现为HBeAg阳性，HBV DNA病毒载量高，但是谷丙转氨酶正常。免疫耐受期通常不需要治疗，儿童、青少年，尤其是年轻成人可在全科医师指导下进行监测。推荐至少每6个月检测一次谷丙转氨酶、HBeAg和anti-HBe，如果监测过程中出现谷丙转氨酶波动，需转诊至专科医师处就诊。

出生时就感染HBV的儿童及青少年中约1.7-4.5%在肝活检时发现肝硬化，肝细胞癌也可出现。

免疫清除期

免疫清除期与HbeAg阳性、HBV DNA病毒量高（通常>20000 IU/mL），以及谷丙转氨酶增高有关。在免疫清除期，患者可自发性出现HBeAg阳性血清转换至anti-HBe。免疫清除期延长与进展期肝纤维化和肝硬化的发展有关。这些患者需感染科专家进行评估以及考虑是否进行抗病毒治疗，目的旨在延缓肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的进展。

免疫控制期

免疫控制期定义为HBeAg阴性、anti-HBe阳性，HBV DNA定量低或检测不到（通常<2000IU/ml），谷丙转氨酶在正常范围内。这些患者通常不需前往感染科专家处就诊，除非考虑存在肝硬化。建议每6个月超声检测一次是否发展至肝癌。免疫控制期的患者有时也称为非活动性携带者。

免疫逃逸期

免疫逃逸期表现为HBV再激活，是以HBeAg阴性、HBV DNA定量增高（通常>2000IU/ml）以及谷丙转氨酶波动为特征的慢性感染。这些患者进展至肝硬化、肝衰竭和肝癌风险高，需要专科医师诊疗。

进一步评估还包括以下方面：

1.腹部体格检查及外周体征发现慢性肝脏疾病和门静脉高压的存在；

2.其他明确疾病严重程度的血液学检测，包括全肝功检测、全血细胞计数、凝血检查。谷草转氨酶高于谷丙转氨酶或血小板数量减少提示可能合并肝硬化。胆红素升高、白蛋白降低、凝血酶原时间延长或国际正常比值增高提示可能合并肝硬化和肝衰竭。

3.排除其他可能影响HBV感染病程的病毒感染，包括HCV、HDV（仅在合并HBV的患者出现）和HIV。

4. 明确对HAV的免疫情况（anti-HAV），可对易感患者注射疫苗。

5. 追问家族史，明确其他家庭成员是否有HBV或肝癌。应明确患者家属、共同生活者以及性伴侣的检测和疫苗状态，对高风险人员接种疫苗。

何时转诊至感染科专家治疗？

世界各地的HBV感染转诊指南不同，取决于HBV的流行程度、卫生服务的设计以及初级保健医师的知识水平和参与程度。并非所有的慢性HBV感染患者均需要转诊，只要全科医师能正确地辨别非活动疾病期（即免疫控制期）并承担起规律的评估和监测这些患者的感染情况即可。部分地区，包括移民群体庞大的发达国家，已经引进共同的医疗项目以确保为患者提供合适的分诊和管理服务。

对HBsAg阳性的患者，当存在下列症状时需要专科医师诊疗：

1.慢性HBV感染患者谷丙转氨酶升高或波动（超过正常值的上限），提示处于疾病活动期，并有风险进展至肝硬化，此时不需考虑患者的HBeAg是阴性或阳性；

2.任何提示进展期纤维化或肝硬化的特征，如肝脏回声异常或超声检查提示脾大，血小板数减少，或明显的肝衰竭症状，如胆红素升高，低白蛋白或凝血酶原时间延长。

3.产前检查发现HBsAg阳性的女性。

专科检查包括肝纤维化的评估，通过肝活检或无创评估，如瞬时弹性成像。瞬时弹性成像为一种在右胸壁使用特殊探头检测肝脏硬度的简单技术。然后根据上述结果决定是否进行抗病毒治疗。

对HBV DNA定量高的孕妇，在其第三孕期时需考虑是否抗病毒治疗，以进一步降低母婴传播HBV的风险。对HBsAg阳性孕妇产出的婴儿需注射疫苗并在出生12小时内注射HBV免疫球蛋白。

由于慢性HBV感染与肝细胞癌的发生有明显的关系，国际指南建议对慢性感染患者每6个月进行一次超声检查，以明确是否存在小肝癌，而小肝癌是能够治愈的。

当全科医师明确患者处于非活动性慢性感染期、不需要专科就诊时，其应该承担应有的责任，以确保患者规律进行肝细胞癌的监测，而且当发现患者有肝损伤时应建议其转诊至专科医师处进行进一步的评估和治疗。

预后

Tam检查发现HBeAg阳性、anti-HBe阴性，HBV DNA定量为2.5×10^5 IU/ml，谷丙转氨酶增高（105 IU/ml，正常值范围为0-40）。这些结果提示Tam处于HBV感染的免疫清除期，有炎症活动，可能需要抗病毒治疗，并进行专科检查。

Tam对自己有肝炎活动并有风险进展至肝癌感到很惊讶。他转诊至感染科专家处进行专科检查，结果显示他有肝炎活动合并中度肝纤维化。

Tam开始抗病毒治疗。考虑到其有肝炎相关肝癌的家族疾病史以及年龄问题，他被招募至肝细胞癌的常规监测队列中去。Tam的妻子今年36岁，在越南出生，对其进行检测发现HBsAg阳性但是anti-HBs和anti-HBc阳性，这表明她过去曾感染过HBV并有免疫力。