多数妊娠妇女在孕程中会出现一过性或频发的反酸、烧心等胃食管反流症状。目前我国尚缺乏妊娠期胃食管反流病（GERD）的大规模统计研究，西方国家的发病率为 30%～80% [1]，其中烧心可见于 40%～50% 的孕妇。
GERD 的总体发病率在西方国家中较高，但近年随着饮食习惯和生活方式的改变，亚洲各国的发病率均呈明显上升趋势 [2]。这导致被处方质子泵抑制剂（PPIs）困扰的妊娠女性人数一直在增加，这不笔者最近就接到一个关于「孕期能否使用奥美拉唑」的咨询电话。
>>点击阅读《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》
一、查说明书
首先是查药品说明书，以笔者医院所用厂家及原研为例，如图所示不同剂型表述略有不同。
图源：用药助手 App
1. 口服胶囊剂型：国产建议「孕妇一般不用」；原研则表示「只有对胎儿的潜在获益大于潜在风险时才应在妊娠期间使用本品」。两者建议基本一致。
2. 冻干粉剂型：国产建议「妊娠期妇女尽可能不用」；而原研则建议「患者在妊娠期间可以使用奥美拉唑」。
由此可见，原研厂家对口服和静脉用奥美拉唑推荐意见并不一致。笔者也迷惑了，继续查资料。
二、查 FDA 妊娠分级及安全性数据
1.FDA 妊娠分级（仅列笔者医院有的品种）[3]
常见 PPIs 的妊娠分级如下表所示。奥美拉唑分级为 C，其余为 B，从妊娠分级看奥美拉唑安全性似乎不如其它同类产品。FDA 的妊娠分级虽临床查阅方便，但过于笼统，临床使用仅供参考。
常见 PPIs 妊娠及哺乳分级
2. 妊娠期使用的动物安全性实验 [4-5]
怀孕家兔和大鼠的生殖研究显示，分别口饲人类推荐剂量 345 倍和 172 倍的奥美拉唑未观察到致畸性，但是观察到了与剂量相关的胚胎毒性和出生后的发育毒性。大鼠口饲人类推荐剂量约 115 倍的奥美拉唑，未观察到对大鼠生育力和繁殖性能的影响。
一项生殖研究中，大鼠和兔子在器官形成期分别给予人类口服推荐剂量 68 倍的埃索美拉唑和 42 倍的奥美拉唑，结果并未观察到任何致畸性。
因此，动物实验显示使用奥美拉唑会导致胚胎剂量依耐性的死亡率增加，这也是 FDA 将其列为 C 级妊娠用药的原因。但是没有观察到致畸性。
PPIs 对动物的毒性有一定参考价值，但由于动物实验中的给药剂量远高于相当的人类使用的推荐剂量，在动物中发现的安全性问题推测到人类中并不一定适用。
3. 妊娠期使用的人类安全性资料
一项 Meta 分析 [6] 表明妊娠期使用 PPIs 不增加先天畸形、自然流产以及早产的风险。该研究共纳入 134940 例妊娠期患者，分别为暴露组（n = 1530）和未暴露组（n = 133410）。研究发现重大畸形、自然流产和早产的风险未增加。
Nielsen GL 等 [7] 在一项群体基础的回顾分析中探讨 PPIs 的安全性。该研究分析了总共 51 例妊娠期数次服用 PPIs 的妇女，其中 38 例（奥美拉唑 n = 35，兰索拉唑 n = 3）为受孕前 30d 至妊娠早期时间段内服用，而对照组的 13327 例在整个妊娠期均未使用过任何 PPIs。结果与对照组相比，PPIs 的畸形儿、低体重儿、早产儿的相对风险率并无实质性的升高。
一项大型回顾性队列研究纳入了 1998～2009 年的以色列出生数据 [8]。1186 例在妊娠早期暴露于 PPIs（包括兰索拉唑、奥美拉唑和泮托拉唑），暴露组有 80 例（6.7%）重大先天畸形；未暴露组有 6425 例（5.9%）重大先天畸形。该研究结果显示，妊娠早期暴露于 PPIs 不增加先天畸形的风险。
后续研究还表明，妊娠晚期暴露于 PPIs 与围产期死亡、早产、低出生体重或低阿普加分数风险增加均无关。并且该研究分析证实奥美拉唑 20～80 mg/qd 的剂量与新生儿畸形无明显相关性。
Pasternak B 等 [9] 的一项大规模人群研究表明，母亲曾在妊娠早期暴露于 PPIs，婴儿的出生缺陷并没有增加。
一项以人群为基础的流行病学研究 [10]，使用丹麦的数据评估了妊娠早期和整个妊娠期暴露于 PPIs 后胎儿尿道下裂的风险。该研究纳入自 1997～2009 年出生的全部 430569 例活产男婴，其中 2926 例在母亲妊娠早期暴露于 PPIs。暴露于 PPIs 的男婴中，尿道下裂发生率为 0.7%；而未暴露于 PPIs 的男婴中尿道下裂发生率为 0.6%。另外，5227 例整个孕期暴露于药物中的男婴中，32 例（0.6%）有尿道下裂。因此，孕期使用 PPIs 与胎儿尿道下裂无相关性。
另一项使用丹麦注册数据的研究 [11]，大约 5000 名女性在妊娠前 4 周到妊娠前三个月使用，PPIs 使用最多的是奥美拉唑。结果显示，与非暴露组相比，妊娠前三个月使用 PPIs 与主要出生缺陷的发生风险无关。
由此可见，PPIs 在妊娠期使用是相对安全的。奥美拉唑作为第一个上市的 PPIs，是目前人类资料相对最多的 PPIs，其次是泮托拉唑和兰索拉唑 [12]。
三、查权威书籍推荐
接着看工具书《孕期与哺乳期用药》（原书第 8 版）[13] 关于妊娠期妇女使用 PPIs 的用药建议。奥美拉唑是目前研究最深入的 PPIs 药物，其次是泮托拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑，每种药物均有约 500～1000 的妊娠实践。没有一项研究表明药物增加畸形发生风险，其他问题也没有被描述。到目前为止，雷贝拉唑还没有得到充分的验证。
该书建议：质子泵抑制剂可以在孕间使用，奥美拉唑是该组患者的首选药物。
四、查指导原则
最后，查阅国家卫生健康委合理用药专家委员会编写的《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》 [14]，对孕期使用 PPIs 是这样描述的：
PPIs 用于妊娠妇女的临床资料有限。除难治性、严重的 GERD 外，不推荐妊娠妇女使用 PPIs。对于治疗酸相关疾病，仅对于在调整生活方式的基础治疗及抗酸剂、H2RA、胃黏膜保护剂治疗效果不佳时，充分评估患者的获益和风险后，方予以考虑使用 PPIs。在妊娠前 1 个月以及妊娠的第 1～3 个月避免使用任何质子泵抑制剂。PPIs 的妊娠期用药推荐见下表：
PPIs 在特殊病理、生理状况中的应用 
五、总结
目前相关综述 [15-17] 认为 PPIs 在妊娠期使用是相对安全。但是，孕期妇女暴露于 PPIs 的人类资料有限，导致 PPIs 在妊娠期应用的风险评估较局限，最安全的做法是在妊娠期尤其在妊娠早期避免使用。如果怀孕早期需使用 PPIs 或者无意中已使用过 PPIs，目前已知的对于胚胎的风险较低。如必须用药时，尽管 FDA 将奥美拉唑分类为 C，但其研究最多，有最多的数据支持，应作为妊娠妇女选用 PPIs 的首选。
【更多质子泵抑制剂相关指南延伸阅读】：
策划：圆脸大侠
编辑：瓜叽呀
投稿：drugs@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
参考文献：
[1] Olans LB,Wolf JL.Gastroesophageal reflux in pregnancy[J].Gastrointest Endosc Clin N Am,1994,4 ( 4 ) :699-712.
[2] Wu JC.Gastroesophageal reflux disease: an Asian perspective[J].J Gastroenterol Hepatol, 2008,23 ( 12 ) :1785-1793.
[3] 苏倩, 周晓媚, 于琴琴, 方国英. 妊娠期和哺乳期使用质子泵抑制剂的安全性评价 [J]. 中国现代医生,2018,56(29):164-168.
[4] Christof Schaefer,Paul Peters,Richard K Miller. Drugs During Pregnancy and Lactation,Third Edition:Treatment Options and Risk Assessment[M]. Salt Lake City:Academic Press,2014:96.
[5] Gerald G. Briggs,Roger K. Freeman. Craig V Towers.Drugs in Pregnancy and Lactation. Eleventh Ddition[M].New York:Wolters Kluwer,2017:932-935.
[6] Gill SK,O'Brien L,Einarson TR. The safety of proton pump inhibitors（PPIs）in pregnancy:a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2009,104（6）:1541-1546.
[7] Nielsen GL,Sorensen HT,Thulstrup AM,et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy[J]. Aliment Pharmacal Ther. 1999,13（8）:1085-1089.
[8] Matok I,Levy A,Wiznitzer A,et al. The safety of fetal exposure to proton pump inhibitors during pregnancy[J].Dig Dis Sci,2012,57（3）:699-705.
[9] Pasternak B,Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancyand the risk of birth defects[J]. N Engl J Med,2010,363（22）:2114-2123.
[10] Erichsen R,Mikkelsen E,Pedersen L,et al. Maternal use of proton pump inhibitors during early pregnancy and the prevalence of hypospadias in male offspring[J]. Am J Ther,2014,21（4）:254-259.
[11] Terranova C, Petrella C, Improta G, et al. Relaxant effect of proton pump inhibitors on in vitro myometrium from pregnant women[J]. Eur J Pharm Sci, 2014, 52: 125-131.
[12] Peter Malfertheiner,Francis Megraud,Colm A O’morain,et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/Florence Consensus Report[J]. Gut,2012,61:646-664.
[13] 孕期与哺乳期用药：原书第 8 版/（德）C. 舍费尔（Christof Schaefer）等著；吴效科，黄志超主译. 科学出版社.2021.1
[15] Broussard CN,Richter JE. Treating gastro -oesophageal reflux disease duringpregnancy and lactation. What are the safest therapy options? [J]. Drug Saf,1998,19（4）:325-337.
[16] Katz PO,Castell DO. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy[J]. Gastroenterol Clin N Am,1998,27:153-167.
[17] Ramakrishnan A,Katz PO. Pharmacologic management of gastroesophageal reflux disease[J]. Current Gastroenterology Reports,2002,1（2）:218-224.
