药物性肝病

2006-12-15 00:00 来源:丁香园 作者:lxl-yuan hsq
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药物性肝病的基本原理

药物在肝内的生物转化

药物大多为非极性大分子物质,具有亲脂性与脂溶性,很容易越过生物系统的膜屏障;在血浆中它们常与脂蛋白结合,不易从肾小球滤过,即使滤过以后,由于其亲脂性,极易被肾小管重吸收,而不经肾排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢,即生物转化,由非极性变为极性,由脂溶性变为水溶性,然后才能经肾或胆汁排泄。脂溶性的巴比妥类,如不经肝脏的生物转化,其生物半寿期可长达100年以上。由此可见,药物在肝内生物转化的重要意义。

药物代谢酶系统及其代谢途径

药物在肝内的生物转化,主要是在药物代谢酶系统(简称药酶系统)催化下进行。药酶系统存在于微粒体内,含有多种成分,又称微粒体混合功能氧化酶(mixed function oxidases, MFO)系统,细胞色素P450是MFO最重要的功能成分,能与氧结合,催化底物的单氧加合作用;其次是辅酶Ⅰ(NADP)细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ(NAD)细胞色素还原酶,总称P450还原酶,在单氧加合作用中,它们作为氢的载体,起电子传递作用;另一成分为辅因子,即内质网中的磷脂酰胆碱,在单氧加合作用中起加速电子传递作用。上述三种成分总称为P450系统(P450s)。药物在P450s催化下,循下列Ⅰ相反应与Ⅱ相反应途径代谢。

Ⅰ相反应(phase Ⅰ reaction) 通过氧化还原或水解反应途径,给母体分子引入某种极性基团,如羟基(-OH)、羧基(-COOH)、氨基(-NH2)或巯基(-SH)等,从而增加母体分子的极性或水溶性,为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。

Ⅱ相反应(phase Ⅱ reaction) 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物,在转移酶类作用下,底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合,形成水溶性更强的最终排泄物。

药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物,引起肝损害。

在正常情况下,反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态,如果生成速率增加或清除速率减慢,则可在肝内蓄积,达一定程度时,即引起肝损害。影响其生成与清除速率不平衡的因素如下:

1. 药物过量 例如摄入常规剂量的扑热息痛(ACM)后,它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄,仅10%的ACM在肝微粒体P4502E1作用下,生成N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI),后者是一种反应性代谢物,与谷胱甘肽(GSH)结合,生成硫醚氨酸自尿中排泄。如ACM过量,超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力,便快速生成大量的NAPQI,在耗竭细胞内GSH以后,再与细胞巨分子蛋白质的-SH基结合,引起肝细胞死亡。

2. 基因多态性 在一般正常人群中,药酶活性呈均匀性或一致性分布,即基因的单一模式或单态性分布,但在个别个体中,偶有1种以上的基因模式分布,称为基因多态性,其中如果有1种属罕见的,则为特异质性,可引起药酶结构及其活性的变异。研究最多者是某些芳香胺药物(如异烟肼)的乙酰化,对芳香胺清除较快者称为快乙酰化,清除较慢者称为慢乙酰化。慢乙酰化个体对普鲁酰胺、肼苯哒嗪、异烟肼的清除速率减慢,使反应性代谢物在肝内累积,引起肝损害。

3. 药酶的诱导与抑制 某些药物可诱导P450的活性,例如酒精诱导P450 2E1,能增加四氯化碳、扑热息痛反应性代谢物的生成速率,从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等,具有药酶抑制作用,使这些药物体内半寿期延长,反应性代谢物不能及时清除,以致长期服用可引起肝损害。

4. 其他 慢性酗酒者、营养不良的个体,以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者,由于其体内GSH的消耗过多或合成不足,不能有效地清除体内的反应性代谢物,因而他们对ACM、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。

反应性代谢物及其致肝损害作用

有两种反应性代谢物可引起肝损害,即亲电子物质及自由基。

亲电子物质

是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物,在多数情况下,是依赖P450氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物(epoxide intrermediates),例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物,黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇,或在GSH-S转移酶催化下与GSH结合形成结合物,自胆汁、尿中排泄。

当水解或结合功能缺陷时,环氧化物可在肝内蓄积,与细胞内大分子物质共价结合,导致下列病理改变:
(1)钙转运障碍: 位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统(Ca2+ transport system),含有半胱氨酸巯基(-SH)基团,亲电子物质与该-SH基团结合,导致钙离子转运障碍,肝细胞坏死凋亡。
(2)DNA突变: 细胞核内的DNA,也是亲电子物质的靶分子,如与其共价连接,可引起DNA突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合,可诱发肝癌。
(3)新抗原生成 : 亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物,形成新抗原,可诱发自身免疫性肝损害(5)。

自由基(free radical)

是指含有未配对(奇数)电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应,称为氧化应急反应(oxidative stress reaction),可引起许多大分子物质的过氧化损伤,例如:脂质过氧化,引起膜损伤;蛋白质(酶)氧化,引起钙转运障碍;氨基酸氧化,引起GSH耗竭;核酸氧化,引起DNA突变;糖氧化(免疫系统),诱发免疫反应。

药物内在肝毒性(intrinsic hepatotoxicity)

又称真性(true)或可预测的肝毒性(predicable),其特征为:发病率高,对暴露者中大多数个体均有致肝损害作用,并可引起肝外器官损害;能在动物体内复制;有剂量依赖关系;给药与发病时间间隔大体上是一致的;小叶或腺泡肝细胞呈带状坏死。

(1)直接肝毒性(direct hepatotoxicity) 母体或原形药物直接致肝损害(如黄磷),或在肝内生成反应性代谢物致肝损害(如四氯化碳),它们无选择性地作用于肝细胞浆膜及细胞器内膜,引起脂质过氧化及蛋白质变性,病理学上表现为肝细胞坏死或脂肪变性。在给予毒物后,几乎迅即发病,并于短期内达到极点,故其临床过程急骤。

(2)间接肝毒性(indirect hepatotoxicity) 选择性地干扰细胞某一特殊的代谢途径或过程,或选择性地与某种特殊分子结合并改变其构型,进而引起细胞代谢及功能障碍以及结构改变。例如:半乳糖胺(GaLN)在肝内代谢时,引起核酸、蛋白质合成障碍,导致肝细胞坏死、凋亡;17-烷化类固醇、口服避孕药,干扰胆汁酸代谢途径,引起胆汁淤积;四环素干扰脂肪酸的氧化代谢,引起微泡性脂肪变性。

宿主特异质肝毒性(idiosyncracy hepatotoxicity)

或称不可预测性肝毒性,包括下列两种:

(1)超敏反应(hypersensitivity) 具有以下特点:①发病率低;仅引起暴露者少数个体的肝损害,常伴有全身特异质性反应,如发烧,皮疹、血清病综合征,血象嗜酸性白细胞增多,血清中可检出特异性抗体;②不能在动物体内复制;③肝损害无剂量依赖关系;④第一次给药与发病的时间间隔在个体之间有一定变异,需有1~5周的致敏期,停药后缓解,再次给药可迅速使肝损害复发;⑤病变呈弥漫性,常伴有明显炎症反应。
(2)代谢特异质性(metabolic idiosyncracy) 其特征为:①肝损害发生前没有固定的致敏期(1~5周),潜伏期变异很大,短则1周,长则数月,1年或更长;②激发肝损害发作不像超敏反应那样只给1~2次剂量即可,而需要数周、数月的长期给药;③无全身特异质反应。

药物性肝病的诊断

药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处,与其他原因所致的肝病不易区别,给诊断带来一定困难;有些患者病变轻微,临床呈隐匿性经过,不易早期发现;原有肝病者叠加药物性肝损害时,容易误认为肝病复发;原有疾病如并发肝损害者,容易掩盖或混淆药物性肝损害的真象;在同时应用数种药物治疗的老年患者,诊断更具复杂性。为此,诊断药物性肝病时,宜详细询问药物暴露史,包括服用药物史、肝毒物污染接触史,然后进行全面分析,综合判断,符合以下基本条件者可以作出初步臆诊,加上参考条件中任何2项者可以确诊。

基本条件包括(1)有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异,免疫特异质性者多为1~5周,代谢特异质性者短则数周、数月,长则1年以上。(2)能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常。(3)一旦臆诊为药物性肝病,停药后,血清转氨酶(ALT)应于8天后开始逐步下降,并于30天内不再上升,其他血清肝功能指标亦相应有所改善。

参考条件包括(1)肝外系统表现,如发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等,有系统脉管炎者,更有助诊断;(2)血像显示嗜酸性白细胞增多(>6%)、假性单核细胞增多症存在;(3)免疫学检查:应用相关药物致敏的巨噬细胞(或白细胞)移动抑制试验及/或淋巴细胞转化试验阳性;(4)提示DILD的组织学改变 药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等;(5)偶然再次给药,迅速激发病变复燃。

Maria等1997年在《Hepatology》杂志上提出了下列诊断标准,该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报道统计情况等项目采用量化评分。

药物性肝损害的诊断标准(评分)

Ⅰ、用药与临床症状出现的时间关系及评分

A.用药至症状出现或检查异常时间
4d~8周(再用药时4d以内)          3
4d以内或8周以后                     1

B.从停药至症状出现时间
0~7d          3
8~15d         0
>16d          -3

C.停药至检查正常的时间
胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月     3
肝细胞损伤>2个月                     0

Ⅱ、.除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)酒精性肝炎阻塞性黄疸其他(妊娠血压低下)
完全除外                    3
部分除外                    1
可能有其他原因             -1
可疑其他原因               -3

Ⅲ、肝外症状

出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)
4项以上阴性          3
2~3项阳性           2
1项阴性              1
无                   0

Ⅳ、有意或无意再用药

出现症状                  3
无症状或未再给药          0

Ⅴ、所用药物有肝损报告

有                           2
无(上市5年内)              0
无(上市5年以上)           -3

最后判断:>17确定,14~17可能性大,10~13有可能,6~9可能性小,<6除外。


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