Sofosbuvir在HCV治疗中的作用(综述)

2014-06-20 01:20 来源:丁香园 作者:sunnymercy
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慢性丙型肝炎的治疗正在发生翻天覆地的变化。传统干扰素由于其疗效低、耐受性差而无法广泛应用,而直接作用抗病毒(DAA)药物的出现使得HCV的治疗向前大步迈进。

Sofosbuvir(GS-7977)是一种已经在无干扰素II期临床及III期临床试验中广泛验证的HCV NS5B核苷酸聚合酶抑制剂。其在HCV治疗中的临床应用价值如何?

来自新西兰的Catherine Stedman博士在2014年5月的Therapeutic Adanvancs in Gastroenterology中对sofosbuvir在HCV治疗中的临床应用进行综述。现将全文编译如下。

虽然Sofosbuvir对HCV有泛基因型影响,但是持续病毒学应答(SVR)中病毒特异性基因型区别已经在III期临床试验中出现。既往对Sofosbuvir的研究包括与利巴韦林双药联合研究及与NS5A抑制剂或蛋白酶抑制剂三药的联合研究。

使用不含干扰素的组合方案治疗可获得较高SVR率,特别是在HCV 1型和2型患者中。同时研究表明,在有/无肝硬化患者中这些方案安全有效,无病毒耐药问题。无需注射干扰素,每天服药一次的HCV治疗正在变成现实。

一、概述

HCV病毒感染可引起慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。在过去的20年中,基于干扰素的治疗方案是HCV治疗的基石,但是由于其耐受性差和SVR率不高(即使与利巴韦林联合仍不理想),其治疗成功率低。

2011年,Boceprevir和telaprevir是被批准用于HCV治疗的第一代直接抗病毒药物,它们的应用使得HCV 1型初治患者SVR率从大约40%-44%上升至68%-75%。然而,由于蛋白酶抑制剂单药治疗后病毒耐药出现较快,这些药物只有与聚乙二醇干扰素和利巴韦林三药联合治疗时才有效。

可是,这些NS3/4蛋白酶抑制剂扩大了干扰素联合利巴韦林治疗的不良事件范围,特别是在肝硬化患者中全血细胞减少和其他严重的不良事件引起了对药物安全性的重点关注。

目前III期临床试验中主要有三种DAA药物:NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂,其中NS5B聚合酶抑制剂可分为核苷酸抑制剂和非核苷酸抑制剂两个亚类。

NS5B聚合酶主要负责病毒RNA的复制,不同HCV基因型间NS5B蛋白的催化位点高度保守,这就使得靶向NS5B蛋白的核苷酸抑制剂治疗广受欢迎。核苷类似物通过诱导链终止反应和阻断病毒多聚蛋白的转录来干扰病毒复制周期。

一般而言,核苷类似物高效且对病毒有高耐药屏障。相反,以NS5B蛋白变构位点为靶向的非核苷抑制剂趋向于效能较低且对病毒耐药屏障低。

Sofosbuvir,也称为GS-7977(既往曾称为PSI-7977),是一种NS5B核苷酸抑制剂。本篇综述将从其作为HCV治疗的前景药物来讨论它的临床应用价值。

二、Sofosbuvir的药理学作用

Sofosbuvir是2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷单磷酸盐的药物前体,其在肝细胞内转化成活性尿苷三磷酸盐形式,在病毒基因组复制周期中诱导链终止。

体外实验中,活化三磷酸盐以相似的半最大抑制浓度值抑制来自HCV 1-4型的重组NS5B多聚酶,这表明Sofosbuvir对HCV各基因型均有作用。Sofosbuvir的化学过程此前已有文章进行回顾,故在本文中不再详细描述。

Sofosbuvir以一种失活的核苷代谢物形式GS-331007(曾称PSI-6206)主要经过肾脏从体内清除掉。Sofosbuvir的单次剂量药代动力学通过在正常肾功能(肾小球滤过率估计值[eGFR]> 80 ml/min,轻度肾功能损害(eGFR 50-80 ml/min),中度肾功能损害(eGFR 30-49 ml/min)及重度肾功能损害(eGFR < 30 ml/min)的个体来研究。

GS-331007和Sofosbuvir的曲线下面积(AUC)随着肾功能下降而增加,而Sofosbuvir的增加幅度稍低于GS-331007。GS-331007肾清除率与肌酐清除率存在线性关系。

与正常肾功能研究对象对比,轻度、中度、重度肾功能损害个体的GS-331007曲线下面积分别增加约56%、90%和456%。仍需进一步的研究来明确在严重肾功能损害患者中sofosbuvir治疗的安全性。

在肝损害的研究中,伴有中度肝损害的HCV研究对象每日服用一次sofosbuvir 400mg、连续7天;研究结果表明,Sofosbuvir普遍耐受性良好,且与非肝硬化研究对象有相似的GS-331007全身暴露水平。7天给药结束后,在所有研究对象中均观察到HCV RNA明显下降。因此,在伴有肝损害的患者中无需调整Sofosbuvir给药剂量。

临床中,Sofosbuvir与食物、或者与美沙酮、环孢菌素或他克莫司共同服用没有明显的相互作用。

三、临床试验数据

在初始的II期临床试验中,Sofosbuvir与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合使用(PEG/RBV)来进行评估。

在一个为期28天、受试者为HCV 1型感染的药物剂量范围研究中,64名患者随机接受一种Sofosbuvir口服剂量(100,200或者400mg,qd),或者安慰剂加聚乙二醇干扰素及利巴韦林,28天后所有患者继续接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗,持续44周。

28天治疗后,Sofosbuvir/聚乙二醇干扰素/利巴韦林组中所有剂量组的HCV RNA平均下降>5 log10IU/ml,而安慰剂/聚乙二醇干扰素/利巴韦林组中下降仅2.8 log10IU/ml。

虽然研究中为期28天的Sofosbuvir/安慰剂阶段三种Sofosbuvir剂量的应答率几乎一样,但是在后续的聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗阶段开始出现差异,100mg、200mg及400mg组中SVR24分别为56%、83%和80%。因此,选择200mg和400mg剂量组进行进一步的IIb临床试验评估。

表一 Sofosbuvir的II期临床数据

表二 Sofosbuvir的III期临床数据

1.PROTON

PROTON是一个随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究的II期试验。试验结果表明,在12周的Sofosbuvir、聚乙二醇干扰素及利巴韦林三药联合中,Sofosbuvir对HCV1、2和3型患者高度有效,后续对HCV 1型患者给予额外的聚乙二醇干扰素和利巴韦林,所有含Sofosbuvir的治疗组中SVR12高于90%。

2.ATOMIC

ATOMIC研究是将基于Sofosbuvir的三药治疗方案疗程缩短。随机将316名HCV 1型初治患者分成3组,分别为Sofosbuvir 400mg联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周或24周组,以及Sofosbuvir三药治疗12周后再将患者随机分成Sofosbuvir单药治疗12周组或Sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周组。总共有11名HCV-4型患者和5名HCV-6型患者纳入研究的队列B中去。

此研究中所有组的SVR率均高于90%,传统认为与基于干扰素治疗方案应答率降低有关的因素如病毒载量基线水平高、非-CC IL28B基因型或肝活检提示桥接纤维化等,在以上所有组的SVR中区别不大。同时研究结果表明,延长Sofosbuvir三药治疗至12周无额外的获益。

3.ELECTRON

紧接着PROTON和ATOMIC研究,ELECTRON研究评估了对非肝硬化患者干扰素减量和无干扰素HCV治疗方案中Sofosbuvir的作用。在初始队列中,40例HCV-2或3型初治患者随机分成四个组,所有组均包含400mg/天的Sofosbuvir和根据体重确定剂量的利巴韦林。其中三个组分别接受4、8和12周的聚乙二醇干扰素治疗。

不管是否接受干扰素治疗,24周治疗后所有患者均获得SVR。另外2个HCV-2或3型队列患者接受12周Sofosbuvir单药治疗,或8周Sofosbuvir三药治疗,SVR24分别为60%和100%。

两个基因型为HCV 1型的研究组(包括25名初治患者和10名既往干扰素治疗无应答患者)还接受了12周无干扰素的Sofosbuvir和利巴韦林治疗。在HCV 1型患者中,84%的初治患者和10%既往治疗无应答患者在此无干扰素治疗方案中获得SVR24。

同时,相当高比例患者为非-CC IL28基因型,89%为HCV-1a型,而在其他DAA治疗中如基于telaprevir或者boceprevir的治疗中,这些因素与应答率下降有关。此研究表明,对HCV-1、2和3型患者,基于Sofosbuvir的无干扰素治疗方案可获得SVR,同时也表明利巴韦林在预防治疗后复发有持续作用。

ELECTRON的后续队列研究的是在HCV 2或3型曾接受治疗的患者中Sofosbuvir/利巴韦林的作用,同时也有研究缩短疗程的队列和减少利巴韦林剂量的队列,虽然这些结果仅以摘要形式部分发表了。

根据体重确定利巴韦林的剂量也用于正在进行的Sofosbuvir双药治疗临床研究中。同时,HCV 1型患者也接受Sofosbuvir/利巴韦林和另外一个DAA药物(包括NS5A抑制剂ledipasvir,以每天1次固定剂量组合,或HCV NS5B非核苷抑制剂GS9669)组合的三药联合治疗。

在这些三药联合方案中,初治患者及对其他形式的DAA与第一代蛋白酶抑制剂组合的三药方案习惯耐药的患者均可获得高SVR率。

4.LONESTAR

LONESTAR继续研究固定剂量组合的Sofosbuvir与ledipasvir,有或无利巴韦林治疗HCV 1型患者的疗程长短(8周或12周)。研究队列包括初治GT1患者和40名既往接受HCV特异性蛋白酶抑制剂治疗但失败的患者,其中一半患者伴有代偿性肝硬化。

Gilead最近的新闻报道称,在这些队列中SVR4率至少达到95%,同时,他们正在策划3期临床试验使用固定剂量组合的 Sofosbuvir与ledipasvir。

5.Daclatasvir和Sofosbuvir

目前已经有两个临床试验评估了Sofosbuvir与NS5A抑制剂Daclatasvir联合治疗的疗效。第1个试验研究对象为HCV-1、2和3型的初治患者,将患者随机分成Daclatasvir/Sofosbuvir有或无利巴韦林组,总疗程24周,其中有部分小组为Sofosbuvir治疗一周后再加入Daclatasvir联合治疗。100% HCV 1型患者和86%-100% HCV 2/3型患者获得了SVR12。

对Daclatasvir和Sofosbuvir的联合作用在41名HCV 1型既往曾接受基于蛋白酶抑制剂telaprevir或boceprevir三药联合治疗但失败的患者中进行评估,疗程为24周,有或无利巴韦林。

不管是否联合利巴韦林,95%-100%的患者获得SVR12,这表明Sofosbuvir与NS5A抑制剂联合治疗有效,即使是对NS3A蛋白酶抑制剂耐药的患者。

6.COMOS

COMOS研究评估的是:HCV1型患者每天口服1次NS3/4A蛋白酶抑制剂simeprtevir(TMC435)+sofosbuvir及有或无利巴韦林的疗效,评估疗程为12或24周。

队列1由伴有轻至中度纤维化且对干扰素治疗无应答的患者组成,其最新12周队列的初步结果提示,有或无利巴韦林的SVR4率分别为96%和93%。队列2由伴有进展期肝硬化且对干扰素治疗无应答或为初治的患者组成,其最新12周队列的研究结果提示SVR4率为96-100%。

7.Sofosbuvir的III期临床试验

至今已有4个sofosbuvir的3期临床试验发表,其研究的均是慢性HCV患者服用400mg sofosbuvir联合利巴韦林(根据体重判定剂量)至少12周的疗效。

FISSION研究中,499名基因型为2或3型的初治HCV患者随机分成400mg sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周组,或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗24周组。研究中虽然两组的RVR率有明显的区别(99% vs 67%),但是两者的SVR12均为67%(表2)。

值得注意的是,FISSION研究中,HCV 2型与3型患者(SVR12 : 97% vs 56%)、肝硬化与无肝硬化患者(SVR12: 47% vs 73%)应答率有明显的区别。

NEUTRINO是一个在HCV基因型为1、4、5或6的初治患者(98%患者为HCV 1或4型)中进行的为期12周的sofosbuvir联合利巴韦林治疗的开放标签研究。总体SVR12率为90%,其中81%应答率出现在伴肝硬化的HCV 1型患者中。

肝硬化患者中仅有2%中断治疗,这表明,sofosbuvir联合利巴韦林治疗肝硬化患者安全有效、耐受性良好。

POSITRON试验研究的是HCV 2和3型患者中sofosbuvir联合利巴韦林治疗与安慰剂治疗疗效的差别,入组患者均为既往对干扰素治疗无耐受,不愿意或无经济能力接受干扰素治疗的患者。

此试验中Sofosbuvir/利巴韦林组的总体SVR12率(78%)高于FISSION研究的总体率,可能原因是此试验中HCV 2型患者比例较高,这也再次证明HCV 2型患者SVR12率高于3型(92% vs 68%)。

HCV 2型患者中肝纤维化的严重程度似乎不明显影响疗效(伴肝硬化患者SVR12率为94%),但是HCV 3型患者中,伴肝硬化的患者SVR12率仅为21%。

FUSION

FUSION为一个双盲、阳性对照的研究,其入组对象为HCV基因型为 2或3型、既往对含干扰素治疗方案无应答的HCV患者。

将患者随机分入sofosbuvir加利巴韦林治疗12周后接4周安慰剂治疗组,或sofosbuvir加利巴韦林治疗16周组。16周组的总体SVR率明显高于12周组(73% vs 50%),而且HCV 2型患者SVR率(12周和16周分别为86%、94%)高于3型(12周和16周分别为30%、62%)。

肝硬化与SVR率的下降有关,特别是在接受12周治疗的HCV患者中(SVR 19% vs 61%)。伴肝硬化的HCV 2型患者中SVR率波动于60%-78%,而在无肝硬化的治疗16周的患者中SVR率为100%。

四、Sofosbuvir在肝移植中的作用

对于伴有失代偿性慢性肝脏疾病患者,临床上迫切需要的是有关肝移植围手术期或肝移植术后Sofosbuvir使用的安全性和疗效的数据。至今有关Sofosbuvir的安全性数据和药物间无相互作用使得Sofosbuvir成为诱人的治疗选择。

至今已有一个案例报道,一名患严重复发性胆汁阻塞型丙型肝炎患者,在肝移植术后使用Sofosbuvir联合daclatasvir治疗6个月有效康复并获得SVR。这个案例报道使得研究者们对Sofosbuvir在肝移植患者中的使用充满了兴趣。

五、不良事件

在基于Sofosbuvir无干扰素治疗的方案中因药物不良事件而中止治疗的患者少见。3期临床试验中,Sofosbuvir/利巴韦林队列中止治疗比例为1%-2%,而24周聚乙二醇干扰素/利巴韦林队列为11%。与利巴韦林治疗相关的不良事件(疲乏、失眠、贫血)常见,头痛症状也常有报道。

血液学异常常见于接受干扰素治疗的患者。在未接受干扰素治疗的患者中,中性粒细胞减少和血小板减少不常见。忧郁症是干扰素治疗一个常见的副作用,在FISSION研究中,干扰素治疗组及Sofosbuvir/利巴韦林组忧郁症的发生率分别为14%和5%。

近期一个有关HCV治疗对生活质量影响的分析提示,FISSION和POSITRON试验中Sofosbuvir/利巴韦林治疗比聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗更能获得较好的健康相关生活质量,并且其生活质量与未接受积极治疗的HCV患者相似。同时,使用Sofosbuvir/利巴韦林治疗获得SVR与健康相关生活质量的提高也有关系。

六、一致性数据:治疗4、12和24周的持续病毒学应答(SVR)

传统上,SVR24定义为基于干扰素的HCV治疗结束后24周检测不到病毒。但是,新近的研究表明,在聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗及聚乙二醇干扰素/利巴韦林联合telaprevir或boceprevir三联治疗中,SVR12和SVR24是一致的,SVR12阳性预测值为98%,SVR24阳性预测值为91%。

SVR4、SVR12、SVR24的一致性已在纳入590名患者的Sofosbuvir II期试验中进行评估。SVR4及后续的时间点有较高的一致性,SVR12和SVR24的SVR4阳性预测值和敏感度均大于98.5%。SVR4和SVR12这些较早时间点可靠性的增加毫无疑问会加速HCV药物治疗发展的脚步。

七、病毒耐药

HCV NS3和NS5B区的病毒突变与蛋白酶和非核苷类抑制剂耐药有关,并且病毒突变在既往未接受治疗的HCV患者中也可能存在。

在有关Sofosbuvir治疗的复制子研究中,S282T突变是目前已辨别的常见突变之一,这个突变使得HCV对Sofosbuvir耐药,但是S282T突变在既往无治疗的HCV患者中不常见,并且其复制适应性低。

在初始大型Sofosbuvir的 II期及III期临床研究中,对任一个接受Sofosbuvir治疗的患者进行深度测序均未发现S282T突变,而在使用DAA药物治疗并且在治疗中或治疗结束后出现病毒学突破的患者中,病毒耐药快速出现,且S282T突变常见。

但鼓舞人心的是,新近的数据表明,在既往曾接受NS3A蛋白酶抑制剂治疗的患者中,Sofosbuvir/NS5A抑制剂联合治疗仍高度有效,即使患者对蛋白酶抑制剂耐药。

八、总结及未来方向

虽然Sofosbuvir并不是进入III期 临床试验的第一代DAA药物中的一个,但是Sofosbuvir的汇总试验数据表明目前HCV治疗已出现明显的转变。基于Sofosbuvir的治疗方案使得无干扰素治疗多种HCV基因型患者获得成功,但是与传统干扰素治疗相比,不同类型的基因型治疗反应已经出现。

目前已经明确的是,在DAA药物治疗时代,HCV 2型和3型患者应该分开评估,应为HCV 3型患者SVR率明显低于HCV 2型。HCV 2型病毒株治疗较容易,即使在伴有肝硬化患者中使用Sofosbuvir/利巴韦林双药治疗仍能获得高SVR率。但是,在使用12周治疗方案的HCV 3型患者中,进展期肝纤维化的存在可明显降低SVR率。

FUSION数据表明,对于伴肝硬化HCV 3型患者,有必要使用Sofosbuvir/利巴韦林治疗至少16周,而目前其正在进行的试验旨在评估24周联合治疗的疗效。

另外值得考虑的方案是在Sofosbuvir/利巴韦林方案中加入另外一个DAA药物,但是在有数据辨别出最优化无干扰素治疗方案前,我们可能仍需在伴肝纤维化或既往治疗失败的HCV 3型患者中使用干扰素联合Sofosbuvir治疗。

NEUTRINO研究中在伴肝硬化的HCV 1型患者中使用Sofosbuvir/利巴韦林双药治疗获得的SVR率是目前已报道的最高SVR率,而且其无明显的不良事件,而目前正在进行的关于蛋白酶抑制剂/干扰素三联方案安全性的研究则有不良事件报道。

但是,对于无应答的HCV 1型患者,Sofosbuvir/利巴韦林双药治疗还是不够的。

在HCV 1型患者中使用Sofosbuvir加利巴韦林联合NS5A抑制剂(daclatasvir或者ledipasvir)三联方案的II期临床试验数据表明,初治和无应答HCV 1型患者SVR率均接近100%,这表明或许可以通过使用Sofosbuvir/ledipasvir每天一次固定剂量方案,缩短此三联治疗疗程至8周。

伴肝硬化的HCV 1型无应答患者中三联方案治疗的疗效数据仍未获得。

使用无干扰素DAA方案成功治疗HCV的时代即将到来,并且有可能扩大治疗范围至那些既往不能使用干扰素或不适宜干扰素治疗的患者中。Sofosbuvir很有可能将会成为HCV治疗方案的核心。

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编辑: infect003

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