病例回顾：
女，3 个月，因双眼上翻，四肢阵发性抽搐 4 h 入院。既往无产伤，窒息或类似病史。查体：T 37.5℃，HR 130 次/min，神清，颈无抵抗，双瞳孔等大等圆，对光灵敏。心肺腹无特殊。四肢肌张力增高，生理反射存在，病理反射未引出。查脑电图血常规，生化均无特殊。头颅超正常。
入院诊断为抽搐查因，经对症处理后追问病史，原病儿于 3 h 前，因吐奶而服用过胃复安 4 mg 一次，最后诊断为胃复安引起锥体外系反应。
甲氧氯普胺（胃复安）是临床上常用的止吐药，广泛应用于治疗药物, 尿毒症、放射治疗等引起的呕吐。不过随着甲氧氯普胺新用途的不断开发, 其不良反应也在逐渐显现。
2009 年 FDA 发布黑框警告，提示「甲氧氯普胺可引起迟发性运动障碍」；2015 年 CFDA 发布风险警示「警惕甲氧氯普胺导致锥体外系反应疾病」。
图片来源：用药助手-甲氧氯普胺
锥体外系反应是什么？
1. 锥体外系反应
锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要生理功能为：
调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡；
维持躯体的运动姿势；
与随意运动相伴随的不自主运动有关；
对下运动神经元的发射起控制作用。
因此，当其发生病变时，会直接间接影响到随意运动，产生如震颤、四肢肌肉僵直、运动障碍、流涎、发音不清、扭转性斜颈、头向后仰、两眼向上或向外凝视及面具睑样等的临床症状。
2. 甲氧氯普胺是怎么引发锥体外系反应的？
椎体外系的调节功能有赖于调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，这两种递质在功能上相互制约，正常时处于平衡状态。
而甲氧氯普胺通过抑制多巴胺受体对延髓催吐化学感应区的抑制来达到抑吐作用，大剂量应用时可能阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进，导致锥体外系反应。
3. 锥体外系反应临床表现
（1）类帕金森综合征
临床表现：出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等，发生率约为 12%-44%，是锥体外系反应中最常见的类型。
（2）急性肌张力障碍
出现于抗精神病药剂量增加或是换用高 D2 受体阻滞剂抗精神病药时，其临床表现多样，可急性发作或延迟性发作。
临床表现：斜颈、颈后倾、舌突起和下颌忽张忽闭等。
★以上两种症状的治疗措施：
常用药物为胆碱能拮抗剂，如盐酸苯海索和东莨菪碱。该类药物对于急性肌张力障碍、类帕金森综合征的疗效突出。
不过其对于静坐不能的疗效相对较弱，还有可能恶化迟发型运动障碍（TD）的症状。且长期过量的使用可引起很多药物不良反应，如对外周胆碱能神经系统的过度拮抗易引起患者视物模糊、便秘、口干和尿潴留等药物不良反应。
（3）静坐不能
临床表现：
主观性症状：不能静坐、焦虑烦躁、自杀和暴力等精神症状；
客观性症状：患者站立或静坐时踏步运动或变换体位。
★治疗措施：
常规治疗药物有 β 受体阻滞剂如普萘洛尔和苯二氮卓类药物如地西泮。
但上述 2 种药物的不良反应都非常明显。β 受体阻滞剂易引起心血管不良事件，如心动过速和体位性低血压等；苯二氮卓类药物易引起成瘾。
（4）迟发型运动障碍（TD）
TD 是一种少见、严重和不可逆的严重药物不良反应。
临床变现：TD 临床症状严重，表现形式复杂，以「口-舌-颊」异常不自主运动为主要特征，如吸吮、添舌、咀嚼等。此外还可包括舞蹈、手足徐动症、肌张力障碍、迟发性静坐不能、迟发性类帕金森综合征以及上述症状的混合现象。
★治疗措施：
TD 在 VMAT2 受体拮抗剂上市前无有效药物干预手段，临床可选择缓慢换用非典型抗精神病药，合用金刚烷胺、氯硝西泮和维生素 B6 等，不过要注意这些处理均缺乏大样本高质量临床研究的支持，因而不被推荐。
锥体外系反应怎么预防？
1. 控制剂量：甲氧氯普胺椎体外系反应属于剂量依赖性，因此，每天的使用剂量不超过 0.5 mg/kg。
2. 特殊人群：少儿及老年人更易发生锥体外系反应，剂量酌减。肝肾功能异常者会延长本品的代谢时间，增加锥体外系反应的风险，对于该类特殊患者需要密切监测。
3. 对于必须长期或大剂量使用的患者：为尽可能避免发生椎体外系反应，必要时可将抗胆碱能类药物与甲氧氯普胺合用；
4. 应注意避免与酚噻嗪类药物（如氯丙嗪等）合用，因该类药物亦有引起锥体外系症状的不良反应，与甲氧氯普胺有协同作用，从而加重病情。
发生锥体外系反应后要如何紧急处理呢？
一旦诊断明确后，需立即停用药物，密切观察检测患者的下肢震颤情况；
一般患者停药后不需要特殊治疗，在停药或对症治疗后即可恢复；
对于比较严重的患者可给予对症治疗或使用药物对抗，如：抗胆碱能药物（如阿托品、东莨菪碱、苯海索）；肌松剂（如地西泮）；抗组胺药（如异丙嗪）
参考文献
【1】张云淑, 严保平, 栗克清. 精神分裂症患者抗胆碱能药物使用现状及影响因素分析 [J]. 中国临床药理学杂志,2016,32(13) :1234.
【2】Savica R,Grossardt BR,Bower JH,etal. Incidence and time trends of drug-induced parkinsonism:a 30-year population-based study[J].Mov Disord,2017,32(2):227.【3】陈丽芳, 杨继章. 药源性锥体外系反应 2265 例文献分析 [J]. 中国药房, 2006, 17(13): 1008-1009.
【4】Hauser RA,Factor SA,Marder SR,etal. KINECT 3: a phase 3 randomized,double-blind,placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia[J].AmeJ Psychiatry,2017,174(5):47.
【5】翁加俊, 于文娟, 李华芳. 药物治疗抗精神病药所致锥体外系反应的进展 [J]。中国临床药学杂志。2019,28(1):73-76.
