探索HCV的治疗—未来已到来

2014-06-11 00:12 来源:丁香园 作者:sunnymercy
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美国Liang博士等对近期发表在NEJM上关于HCV感染的治疗进行了总结及分析,该述评发表在2014年5月14日的NEJM上。现将主要内容编译如下。

探索丙型肝炎就像阅读一本由奥森威尔斯推理剧与莎士比亚话剧组成的剧本一样,充满着谜团、悲剧、绝望、起伏、拯救和成功,而治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染就是剧本的核心。

自HCV治疗引入α干扰素以来,近十几年其一直为治疗方案的支柱。虽然利巴韦林与聚乙二醇干扰素联合治疗应答率升高,但真正的治疗突破源自于直接作用抗病毒药物(DAAs)的问世。第一代DAAs与聚乙二醇干扰素及利巴韦林联合治疗使病毒学应答率升高,但同时也加剧了副作用,使得很大一部分患者无法从治疗中获益。

在NEJM早前的一篇综述中,我们回顾了HCV当前的治疗方法并展望新的治疗,提出了快速转换治疗的观点。我们推测,高效无干扰素治疗方案将会出现,并且在不远的将来彻底改变HCV的治疗。上述综述发表后仅1年,我们将会说未来已经到来。

本杂志报道的几个关于DAAs联合治疗的3期临床研究(PEARL-III、PEARL-IV、TURQUOSIE-II、VALENCE、ION-1、ION-2、ION-3、SAPPHIRE-I、SAPPHIRE-II)数据明确表明,对于HCV-1型患者,两种无干扰素的DAAs联合治疗方案优于标准治疗方案(聚乙二醇干扰素联合利巴韦林及一种蛋白酶抑制剂)。

表1 无干扰素治疗HCV感染的3期临床试验数据

Ledipasvir(LDV)-sofosbuvir(SOF)联合治疗为:90mg LDV + 400mg SOF±1000或1200mg RBV,qd;ABT-450/r联合ombitasvir、dasabuvir(AOD方案)为:150mg ABT-450 + 100mg ritonavir + 25mg ombitasvir,qd,联合250mg dasabuvir,bid,有或无1000或1200mg RBV,qd;Daclatasvir(DCV)和asunaprevir(ASV)方案为:60mg DCV,qd及100mg ASV, bid;SOF-RBV方案为:400mg SOF,qd及1000或1200mg RBV,qd;PEG-RBV方案为:180ug PEG ,皮下注射,qw及800mg RBV,qd。

☆本研究中所有患者合并代偿期肝硬化;※既往无治疗患者;#对PEG-RBV治疗无应答或部分应答;*这些患者考虑为对PEG-RBV治疗“不耐受或不适宜”。

本杂志早前的一篇社论强调了对HCV-1型患者sofosbuvir与ledipasvir联合治疗比干扰素联合单个DAA药物治疗更能获得高病毒学应答率(持续病毒学应答率为93%-99%)。

另外有研究表明,在HCV-1型患者中DAAs的不同组合方案治疗也有相似的高病毒学应答率。该组合方案为三种DAAs(ABT-450,ombitasvir,dasabuvir)联合,有或无利巴韦林。

上述研究同时评估了该组合方案对先前无治疗或曾接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗但无持续病毒学应答患者的疗效和安全性。此外,TURQUOISE-II研究还评估了该组合方案对代偿期肝硬化患者的安全和疗效性。

这些研究可采用历史对照(先前使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林和一种蛋白酶抑制剂治疗的3期临床试验的治疗反应)进行比较,因为在新旧治疗方法中预期的治疗效益明显不同。

在涉及无肝硬化的曾接受治疗或无治疗的HCV患者的两个研究中(SAPPHIRE-I、SAPPHIRE-II),持续病毒学应答率均为96%左右,研究结果表明,使用AOD方案联合利巴韦林治疗曾接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗但无应答的患者并不特别困难。但是,有肝硬化的患者对这个方案的反应并不如其他那样强效,虽然病毒学应答率仍超过90%。

在肝硬化患者的研究中也评估了疗程12周和24周治疗的疗效,结果表明24周治疗的应答率稍高于12周(96% vs 92%);次要亚组分析提示,在曾接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗但无应答的HCV-1a型患者使用此方案治疗,24周应答率比12周应答率高(93% vs 80%)。

有报道称,种族或民族背景、IL28B基因型和HCV RNA基线值等几个因素可影响干扰素治疗方案的疗效。最近的研究,如sofosbuvir和ledipasvir的研究,表明这些因素在决定治疗效应上并不占据重要位置。或许是因为这些因素特异地与干扰素治疗有关,它们似乎并不影响含更强效DAA药物治疗的应答率。

在联合DAAs治疗的研究中,唯一与治疗反应有一定程度相关的因素是体重指数。先前的研究提示,在DAAs为基础的治疗上HCV-1a型患者比1b型患者应答率要差,但在这些最新研究中,HCV基因亚型与患者有无肝硬化相比似乎变得不重要。在PEARL-II和PEARL-III研究中,HCV-1a型患者似乎可从联合利巴韦林治疗中获益,但在HCV-1b型患者中未观察到明显的差异。

应答反应指导治疗的概念在早前引入到以治疗期间病毒学反应为基础的个体化治疗疗程中去。在联合强效DAA治疗期间,血清病毒水平下降迅速和剧烈:治疗第4周,99%患者血清中检测不到HCV RNA。因此,在无干扰素的治疗方案中不再需要应答反应指导治疗。所有患者或许可用单独一个疗程治疗,这将必然简化和方便治疗期间的监测。

在HCV-2型和3型患者中,无干扰素治疗方案也有改进。在本杂志去年报道的两项试验中(FISSON、POSITRON),既往无治疗的HCV-2型患者中12周的sofosbuvir联合利巴韦林治疗的应答率高于90%,而在无治疗的HCV-3型患者中的应答率仅为60%。

其中一项试验(POSITRON)还同时检验了曾接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗但无应答患者中使用相同方案治疗的应答率,结果表明曾接受治疗患者的治疗应答率(HCV-2型为86%,HCV-3型为30%)低于未曾治疗患者的的应答率。在相同的研究中,对HCV-3型患者延长治疗至16周,其应答率为12周应答率的两倍(从30%升至62%)。

本杂志曾报道一个对HCV-3型患者延长治疗至24周的随访研究(VALENCE),其中包括了未曾治疗和曾接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗但无应答的患者。

在有或无肝硬化的未曾接受治疗的患者中,延长疗程可获得高于90%的应答率。然而,在伴有肝硬化的曾接受治疗的患者中,应答率明显降低(62%)。仔细分析数据发现复发似乎是无应答的主要原因。在曾接受治疗的患者中,延长治疗时间可降低复发率,从12周的66%降至24周的20%。

DAAs耐药常见于临床前研究以及使用单药治疗的早期临床研究中。数学模型已经被应用来预测所需要的药物数量来尽可能减少耐药问题。事实上,治疗中所需的药物数量由它们的抗HCV能力和对耐药突变的遗传屏障所决定。

在sofosbuvir和ledipasvir案例中,两种药物联合是足够的;在其他方案中,无耐药突变筛选下似乎需要三药联合以获得高应答率。在小部分无持续病毒学应答反应的患者中,病毒复发时主要病毒株序列分析结果提示存在对各种药物耐药的已被发现的耐药突变位点,但是sofosbuvir治疗例外。Sofosbuvir似乎对耐药有高遗传屏障,这或许能解释其在DAA联合治疗方案中显著的疗效。

与干扰素治疗有关的副作用妨碍了许多患者进行治疗,同时它也是治疗失败的一个主要原因。或许,这些无干扰素治疗方案更重要的任务是降低与治疗相关副作用的发生率和严重程度。

治疗的时间缩短,同时虽然如乏力、头痛、皮肤瘙痒等全身症状和非特异性胃肠道症状常见,但是大部分患者并不觉得它们严重。在包含利巴韦林治疗的方案中,贫血虽然常见但是易于控制。除与利巴韦林相关的溶血反应外,胆红素升高也常见,这是由于其中一种药物抑制了胆红素的转运。

严重的不良反应虽然不常见但也曾报道过(<5%),部分可能与治疗方案有关。有报道一例死亡出现在伴有失代偿期肝硬化的接受ABT-450/r、ombitasvir、dasabuvir及利巴韦林联合治疗的研究中,虽然目前仍不明确这个死亡是否与治疗有关。将需要进一步的监测治疗。

在此关头,我们肯定不会停止探索HCV的治疗。治疗方案已经主要在无肝硬化的中年白种男性身上进行。对合并肝硬化、HIV和HCV共感染或者肾衰竭的治疗难度较大的患者,有效治疗仍是一个挑战。同时目前我们仍不清楚这些方案对HCV-4、5和6型患者是否有效。

最后,在本杂志最近一篇社论中所强调的治疗费用,仍是广大患者使用高效治疗方案的一个阻碍。这个困境不仅是美国和西欧等发达国家持续讨论的话题,同时也是具有巨大影响力的全球性公共健康问题,因为大部分HCV患者居住在低收入、资源有限地区。

正如我们在本杂志早前的综述文章和最近的前瞻性文章中所指出的那样,持续的挑战将是我们如何利用现代医学的发展,如HCV感染的治疗,为真正有需要的患者谋求利益。

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编辑: infect003

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