一项随机试验结果表明，与血管生成抑制剂相比，表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂用于晚期结直肠癌的患者生存期更长，但无进展生存期无明显改善。与化疗加贝伐单抗（阿瓦斯汀）方案相比，一线化疗方案中添加帕尼单抗 (Vectibix) 未能达到试验主要终点——无进展生存期改善。然而随机分组到帕尼单抗治疗组的患者总生存期可以延长 10 个月。
研究显示，与血管生成抑制剂相比，表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂用于晚期结直肠癌的患者生存期更长，但无进展生存期无明显改善；值得注意的是，对不携带 KRAS 突变的患者亚组分析结果显示，帕尼单抗治疗组患者的无进展生存期和总生存期明显延长，另一项 III 期随机试验证实了这一结果。
对肿瘤组织不携带 RAS 突变的患者亚组进行分析的结果显示，帕尼单抗组患者的无进展生存期得到明显延长。这一文献发表于近期的 JCO 杂志在线版。
本研究在 KRAS 基因第 2 外显子（12 和 13 密码子）野生型（WT）的初治转移性结直肠癌（mCRC）患者人群中，评估使用帕尼单抗加改良的氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（mFOLFOX6 ）或贝伐单抗加 mFOLFOX6 方案的疗效。预设的次要目的是通过一个扩展的 RAS 基因分析来评估治疗效果，包括 KRAS 和 NRAS 基因的第 2、3 和 4 外显子。
在试验中，KRAS 第 2 外显子野生型的肿瘤患者按 1:1 比例随机分组，分别接受帕尼单抗加 mFOLFOX6 方案组治疗或贝伐单抗加 mFOLFOX6 方案组治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。
总生存期分析
结果显示，285 例随机化患者中有 278 人接受了治疗。KRAS 第 2 外显子野生型患者中，帕尼单抗和贝伐单抗治疗组的无进展生存期相似，中位生存期分别为 34.2 个月和 24.3 个月。RAS 基因野生型（KRAS 和 NRAS 基因第 2、3、4 外显子野生型）的患者亚组中，帕尼单抗组的无进展生存期更长，帕尼单抗和贝伐单抗组的中位总生存期分别为 41.3 个月和 28.9 个月。两组间因毒副反应而导致的停药率相似。
从本试验结果来看，对于 KRAS 第 2 外显子野生型患者，帕尼单抗联合 mFOLFOX6 比贝伐单抗联合 mFOLFOX6 的总生存期更长，而两组的无进展生存期相似。KRAS 野生型的肿瘤患者从表皮生长因子受体抑制剂治疗中的临床获益似乎更多。
田纳西州孟菲斯西部诊所的 Lee Schwartzberg 医生和他的同事们认为，初步分析中无进展生存期和总生存期的差异主要是因为其后治疗的不同造成的。因为 Kaplan-Meir 总生存期曲线在治疗 6 个月时就发生了分离，无进展生存期的结果可能是 23% 的 RAS 突变（除了 KRAS 外显子 2 以外）的消极的作用造成的。
早期研究显示帕尼单抗加化疗相比单纯化疗可显著改善晚期野生型 RAS 结直肠癌患者的无进展生存和总生存，这一结果与本研究结果一致。亚组分析显示，帕尼单抗用于 KRAS 外显子 2 突变患者可导致无进展生存和总生存恶化。
KRAS 第 2 号外显子的第 12、13 密码子出现突变在转移性结直肠癌患者中很常见，它们是对 EGFR 治疗抵抗的标志物。突变检测已经成为 EGFR 治疗开始前的标准程序。奥沙利铂化疗加 EGFR 抑制剂方案治疗试验中也出现了劣效性结果。此外，研究人员注意到，RAS（KRAS 和 NRAS）突变的激活也能预测 EGFR 治疗抵抗。
扩展突变检验试验显示，除 KRAS 外显子 2 以外的突变预示着帕尼单抗治疗效果不佳。最近的一项研究显示，KRAS 和 NRAS 外显子 2,3 和 4 野生型的肿瘤患者的无进展生存期几乎能延长 6 个月。
Schwartzberg 博士等报道了这一 II 期随机非盲 PEAK 试验（帕尼单抗+ mFOLFOX6 方案与贝伐单抗+ mFOLFOX6 方案治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌患者的疗效比较试验）。
KRAS 外显子 2 野生型、不可切除的转移性肿瘤患者经随机分组分别接受帕尼单抗或贝伐单抗治疗，把以上两种药物添加到相同的化疗方案中：改良的氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂方案治疗 6 个疗程 (mFOLFOX6)。研究的次要指标是评估扩展分析的（KRAS 和 NRAS 外显子 2,3,4） 野生型肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。
初步分析中纳入 285 位 KRAS 外显子 2 野生型肿瘤患者，主要终点是无进展生存期。次要终点包括总生存期、客观反应率、切除率和安全性表现。二次分析纳入 170 例扩展突变分析结果显示仍为野生型的肿瘤患者。试验终点不变。
试验结束时，研究人员发现，帕尼单抗治疗组中位无进展生存期为 10.9 个月，而贝伐单抗组患者的中位无进展生存期为 10.1 个月，组间差异无统计学意义。在最后一位患者入组一年后对总生存期进行分析，结果显示帕尼单抗组患者的总生存期为 34.2 个月，而贝伐单抗组患者的总生存期为 24.3 个月。
研究者观察到，21% 的帕尼单抗治疗组患者、38% 的贝伐单抗治疗组患者在完成随机试验后又追加了帕尼单抗治疗。此外，40% 的帕尼单抗组患者、24% 的贝伐单抗组患者随后追加贝伐单抗治疗。
帕尼单抗治疗组患者的总缓解率为 57.8%（其中 3 位完全缓解，79 位部分缓解），贝伐单抗治疗组患者的总缓解率为 53.5%（其中 1 位完全缓解，75 位部分缓解）。扩展突变分析显示，帕尼单抗治疗组患者的无进展生存期明显延长（帕尼单抗组 13.0 个月，贝伐单抗组 9.5 个月）。对于 51 位 KRAS 外显子 2 野生型但存在其他 RAS 突变的患者而言，帕尼单抗表现似乎不佳。
扩展突变分析显示，帕尼单抗治疗组患者的总生存期延长，但是差异未见统计学意义 (帕尼单抗组患者 41.3 个月，相比之下，贝伐单抗组患者为 28.9 个月)。外显子 2 野生型/RAS 突变的亚组患者的生存期分析显示，帕尼单抗组患者的中位总生存期为 27 个月，而贝伐单抗组患者的中位总生存期为 16.6 个月。两个治疗组中不良事件的发生率、严重不良事件的发生率和终止用药率等均相似。
法国南特的 Jean-Yves Douillard 博士等报道于 NEJM 上的一篇 III 期随机试验研究对 FOLFOX4 方案加或不加帕尼单抗用于未经既往治疗的转移性结直肠癌患者的疗效进行比较。主要终点为无进展生存，次要终点为总生存。这一研究的结果与本研究相似。
该试验纳入 1183 例随机选取的患者，其中 1096 例接受 KRAS 基因外显子 2 状态分析：656 例外显子 2 未突变，440 例患者的 KRAS 基因外显子 2 存在突变。
研究者对来自前瞻性对照试验的生物标志物数据进行了回顾性分析。生物标志物分析包括 KRAS 基因外显子 2、3、和 4；NRAS 基因外显子 2、3、和 4；和 BRAF 基因外显子 15 的分析。分析中纳入了 639 例肿瘤组织呈现野生型 KRAS 基因外显子 2，且至少一项相关基因出现确定性突变的患者。
数据初步分析表明，KRAS 基因外显子 2 未突变的患者接受帕尼单抗联合治疗后无进展生存期为 9.6 个月，而接受 FOLFOX4 方案单纯治疗的上述患者则为 8 个月。帕尼单抗治疗组患者的总生存期也有 4.2 个月的优势，差异有统计学意义。
在初次分析后约 30 个月时开展二次分析。结果显示帕尼单抗治疗组的生存期已增加到 4.4 个月，差异有统计学意义。扩展突变分析数据显示，无 RAS 突变的患者其中位无进展生存期为 10.1 个月，与之相比，FOLFOX4 单纯治疗组则为 7.9 个月。中位总生存期分别为 26 个月和 20.2 个月，帕尼单抗添加治疗组有优势。
研究者报道称，探索性试验均一致观察到显著性的结果，即与 FOLFOX4 单纯治疗相比，FOLFOX4 添加帕尼单抗可改善患者的总生存。在对一个 108 例野生型 KRAS 外显子 2 但存在其他 RAS 外显子突变的患者亚组分析中发现，帕尼单抗添加治疗组的无进展生存期和总生存期反而减少了。差异无统计学意义，这一结果与 KRAS 外显子 2 突变患者一致。
研究人员进行了交叉分析，比较了无 RAS 突变的患者与无 KRAS 外显子 2 突变但存在其他突变的患者亚组。分析显示无进展生存期的组间差异有统计学意义，但总生存期组间差异无统计学意义。更新后的生存分析并未显示出明显的交叉作用。
研究者总结认为，上述结果显示，无 RAS 突变的患者亚组和无 KRAS 外显子 2 突变但携带其他 RAS 突变的患者亚组间存在疗效差异。这意味着 RAS 突变以及 KRAS 外显子 2 突变是阴性预测因素。
