肝脏干扰素(IFN)-刺激相关基因(ISG)的上调与白细胞介素(IL)28B在rs8099917上少数的基因型(MI)TG/GG有较强的关联。而rs8099917的基因型与干扰素的疗效相关,相对少数的基因型TG/GG对治疗不敏感。当基因型为相对多数基因型(MA)TT时,病人对治疗敏感。这背后的机制尚究竟如何?
来自日本金泽大学医学院的研究人员通过ISG表达量的分析,发现IL28B基因型为(MI)TG/GG的患者肝脏中,免疫细胞会丢失和诱导其他炎症介质,如WNT5A的表达。该研究成果发布在2014年3月的Hepatology上。
研究人员比较了146例病人肝脏和血液中的ISG的表达。这些慢丙肝患者都在接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗。其中85名患者的肝脏和血液基因表达谱使用Affymetrix基因芯片分析 。
ISG在MA患者的肝脏和血液中的表达有相关性,而在MI患者中没有相关性。这种相关性的缺失是由于免疫细胞无法渗透到肝小叶中。通过激光捕获显微区域表达分析和免疫组化染色,从而分析肝小叶区域基因表达。
尽管免疫细胞的量较低,肝脏的ISG在MI患者中上调。这种上调受多种因素的影响,有IL28A/B ,IFN- k4以及无翅型相关MMTV整合位点5A(WNT5A)。
研究发现, WNT5A诱导ISG的表达,也通过诱导应力颗粒蛋白来增加丙型肝炎病毒复制。这种应力颗粒蛋白为在HUH -7细胞系的GTP酶激活蛋白(SH3结构域)结合蛋白1(G3BP1)。在肝脏, WNT5A及其受体的表达,与G3BP1显著相关。
研究结果表明,在IL28B基因型为MI的患者肝脏中,免疫细胞会丢失和诱导其他炎症介质,如WNT5A的表达。这可能与这些病人肝脏中ISG的高水平表达以及耐药性的表型有关。从而阐述了不同HCV感染者对治疗的敏感性不同的可能机制。