IgG4相关疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）是一类新定义的可引起多器官纤维化的全身性炎性疾病，它以弥漫性或局灶性器官肿大为主要临床表现，伴或不伴血清IgG4水平升高。
典型组织学特征为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性桨细胞增多，应用糖皮质激素（简称激素）治疗有效现对IgG4-RD重点是其肝胆胰系统的表现进行综述，并介绍相关诊断标准及治疗方案。
一、IgG4-RD的概念、特征及诊断标准
IgG4-RD的概念、特征：IgG4是浆细胞分泌的7免疫球蛋白（IgG）的一种亚型，常在过敏反应或慢性炎症刺激时升高，但它不能激活补体或效应细胞，因此研究者多认为IgG4是一种抗炎免疫球蛋白[216对IgG4-RD的认识最早源于自身免疫性姨腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）。
2003年Kamisawa等提出AIP同Riedel甲状腺炎、Mikulicz病和Kiittner病等一样，实际是一类伴有血清IgG4升高和/或组织IgG4阳性浆细胞浸润的全身性硬化性疾病。2011年举行的IgG4-RD国际座谈会将此类疾病统一命名为“IgG4相关疾病”，各器官病变命名则均以“IgG4相关”开头。
IgG4-RD可累及几乎所有器官，最常见的部位包括涎腺、胰腺、胆道、后腹膜及甲状腺，各器官病变可同时或相继出现，我国以胰腺、涎腺及胆道病变为主，多为多器官受累。
此病好发于50岁以上的男性，起病隐匿，临床表现取决于疾病活动程度和累及器官，主要为局部压迫症状和相应器官功能障碍[7]；血清IgG4水平升高可见于60%的患者，且与受累器官数目呈正相关，但这一指标并不特异。大部分患者早期应用激素治疗有效，停药后易复发。
IgG4-RD的病理学诊断标准。IgG4-RD国际座谈会（2011）将组织病理定为诊断IgG4-RD的金标准，以形态学表现为主，免疫组化染色特点为辅。满足以下两种主要组织学特点即可认为组织学确诊：（1）弥漫性密集淋巴浆细胞浸润；（2）纤维化，至少局部形成席纹状（或车辐状）；（3）闭塞性静脉炎。在组织学表现不典型时，弥漫性IgG4阳性浆细胞浸润是强有力的辅助诊断证据。其中，IgG4/IgG阳性浆细胞数比例>40%是必备条件，而IgG4阳性浆细胞数界值需依照器官及标本类型而定，如诊断肝胆胰病变需>50个/高倍视野（HPF）（手术切除组织），或>10个/HPF（活检组织），而确诊唾液腺病变需>100个/HPF。
IgG4-RD临床诊断标准：由于部分器官组织活检较难，且纤维化期的组织学表现不典型，因此临床多采用结合临床特点、血清学、影像学、病理学及各器官特征的综合诊断标准。为此，2011年日本研究组U3]提出三项综合诊断基本要素：（1）单个或多个器官特征性弥漫性/局灶性器官肿大；（2）血清IgG4水平升高；（3）组织IgG4阳性浆细胞浸润。并建议将诊断强度分为确诊（definite）、拟诊（probable）和疑诊（possible）3个级别（图1）。
需要注意的是，不同器官的病变具有各自的特点，因此必须将上述基本要素与器官的特定诊断标准相结合才可明确诊断。以下介绍IgG4-RD在肝胆胰系统的常见表现。
二、IgG4相关AIP（1型AIP）
1.概念及临床特征：AIP是一种慢性胰腺炎，临床多表现为无痛性梗阻性黄疽、乏力及体重减轻，典型CT或MRI表现可见胰腺弥漫性肿大伴延迟强化，有时可出现胰周低密度环，胆道造影示长段（>1/3）主胰管不规则狭窄，不伴有远端扩张；但部分患者也可表现为节段/局灶性胰腺肿大或节段/局灶性胰管狭窄（远端管径<5mm），此型患者需与胰腺癌鉴别。
目前认为AIP可根据病理学特点分为两型；型AIP即IgG4相关AIP，又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，具有典型的IgG4-RD的组织学表现，是IgG4-RD的胰腺表现；而2型AIP，即特发性导管中心性胰腺炎，多见胰腺小叶内中性粒细胞浸润及胰管上皮受损，与IgG4-RD无关。
两种AIP经激素治疗均可缓解，2型AIP复发几率较低，组织学检查是目前唯一的鉴别方法。近期研究表明，中国患者与亚洲其他地区患者相似，均以I型AIP为主，且多合并硬化性胆管炎而非溃疡性结肠炎。
2.诊断标准：AIP有多种诊断标准，其中亚洲地区将影像学检查放在首要地位，而美国更强调病理学检查的价值。参考既往9种AIP诊断标准，国际胰腺病协会于2010年制订了AIP诊断标准国际共识。
该共识以影像学表现为主要诊断及鉴别诊断依据，将血清IgG4列为唯一血清学指标，并首次分开提出了I型和2型AP的独立诊断标准，同时将除激素疗效外的其他诊断依据接强度分为两级，I级更有利于AIP的诊断。
1型AIP的诊断依据：①胰腺实质影像（CT、MRI）；弥漫性增大伴延迟增强（I级），节段/局灶性增大伴延迟增强（2级）；②胰管影像[内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、磁共振胰胆管造影（MRCP）：不伴远端扩张的长段或多发主胰管狭窄（I级），不伴远端扩张的节段性/局灶性主胰管狭窄（2级）；③血清IgG4：大于2倍正常上限（I级），I~2倍正常上限（2级）；④其他器官受累（包括临床或组织学）；⑤胰腺组织学：至少3条典型表现（I级），任意2条典型表现（2级）；⑥激素疗效：胰腺/胰腺外病变的影像表现在2周内缓解或消退。
判断标准：有I级影像学标准，加任意I条非影像学标准即可确诊I型AIP；若仅有2级影像学表现，则需要2条及以上I级非影像学标准，或结合组织学/激素疗效才可确诊。
由于胰腺活检操作难度大，也可选择内镜下十二指肠壶腹活检辅助诊断。需要强调的是，对于影像表现为2级标准的患者，必须行细针抽吸活检除外恶性肿瘤后，方可进行激素试验性治疗。
2011年日本的简化标准（JPS2011）取消了诊断依据分级，将血清IgG4界值统一定为1350mg/L，但仍强调影像学表现为胰腺实质节段/局灶性肿大者应与胰腺癌相鉴别。由于胰腺活检在我国应用受限，因此上述两种以影像学为主的诊断标准在我国具有较好的可行性，但敏感性及特异性仍需进一步验证。
三、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis，IgG4-SC）：
1.概念及临床特征：IgG4-SC是以胆管壁IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，其中约90%的患者同时合并I型AIP。
IgG4-SC多累及大胆管，临床主要表现为梗阻性黄疽，胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄，与原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）、壶腹周围癌或胆管癌相似。
但超声内镜检查可见弥漫性、对称性胆管壁环形增厚，其内外壁光滑且回声均匀，同时非狭窄节段（近端扩张胆管或胆管造影无异常节段）胆管壁也有增厚（大于0.8mm），此与胆管癌明显不同。且IgG4-SC应用激素治疗有效。
2.诊断标准：对于合并AIP或其他IgG4-RD的患者，如有硬化性胆管炎影像学表现及血清IgG4升高，即可诊断IgG4-SC；若临床表现不典型，可考虑行组织学检查。若无胰腺或其他器官病变，则必须通过组织学检査才可明确诊。
组织学检査可选择十二指肠壶腹部、胆管或肝脏。壶腹部活检造成的组织学损伤最小；内镜下经乳头胆管活检可协助除外胆管癌；肝活检对存在肝内胆管狭窄者有一定意义。
四、IgG4相关肝病
IgG4-RD累及肝脏所导致的非胆管病变，统称为IgG4相关肝病。主要表现为炎性肿块或汇管区炎症，前者以淋巴浆细胞型炎性假瘤为主，几乎均伴有硬化性胆管炎，需与其他肝脏良恶性肿瘤相鉴别[32]；后者与自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）的临床及病理表现均相似。
近期日本学者发现3.3%的I型AIH患者血清及组织中IgG4升髙，且汇管区IgG4阳性浆细胞数>5个/HPF的AIH患者对激素应答更快且维持缓解更久，因此认为这是一类特殊的AIH，即IgG4相关AIH。但目前报道的IgG4相关AIH病例缺乏其他IgG4-RD的主要影像学及组织学特点，仍需进一步研究才能确定此类疾病是否属于IgG4-RD的范畴。
五、IgG4相关肝胆胰疾病的治疗方案及预后监测
IgG4-RD可自行缓解，但也可导致永久性器官功能障碍。治疗时机主要取决于受累器官功能障碍程度（是否严重影响正常生理活动），而非疾病累及范围。对于AIP，日本研究者将梗阻性黄疸、腹痛、腰背痛，或有症状的胰腺外病变列为治疗指征。对于IgG4-SC，由于该病可在数月内进展至终末期肝病，因此一经确诊需及时给予治疗。
激素为一线治疗用药，常用的初治方案为口服泼尼松龙6mg·kg-1d-1或30~40mg/d治疗2~4周，在3~6个月内减量至5mg/d。90%以上的患者应用激素后可出现临床症状缓解、血清IgG4水平降低及影像学改善。对于维持治疗方案目前尚存在争议，亚洲研究者多主张用泼尼松龙2.5~5mg/d维持治疗至少3年，部分欧美研究者则建议在激素治疗3个月内停药。
但近期临床资料显示，经短期治疗者停药后复发率较髙。除激素外，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及甲氨蝶呤等也可用于维持治疗，但其疗效尚缺乏足够的临床证据支持。
激素治疗效果多取决于受累器官纤维化程度。IgG4-RD反应指数（IgG4-RDresponderindex）可用于评估和监测疾病活动度，但其效用需进一步证实。
合并IgG4-SC是I型AIP的复发危险因素，而血清IgG4水平升高及合并近端胆管狭窄是IgG4-SC复发的危险因素。目前激素仍是治疗复发病例的首选治疗药物，95%患者再次应用激素治疗后可获得临床缓解。
综上所述，IgG4-RD是一类以淋巴浆细胞性炎症为主，伴血清和组织中IgG4增多的多灶性纤维硬化性疾病，常累及胰腺及肝胆系统，早期激素治疗有效，预后良好。及时识别并正确治疗此类疾病，有助于避免不必要的手术或错误的治疗。最后还应该指出，毕竟IgG4-RD为少见疾病，因此应严格掌握诊断标准，防止将肿瘤误诊为本类疾病而延误治疗，导致严重后果。
