J Gastroen Hepatol:肝血管肉瘤病例汇总分析

摘要

血管肉瘤约占成人软组织肉瘤的2%-3%，预后不佳。原发性肝血管肉瘤（PHA）是一种罕见的肿瘤，预后较其他血管肉瘤更差。据报道，PHA的发病可能与氯乙烯接触有关，但大部分患者发病原因仍不明确。PHA缺乏特异的症状、体征和影像学表现，因而主要靠病理诊断确诊。

本文总结分析了2000年1月-2012年12月发表的25篇文章，包括64例患者的详细报道，使用SPSS分析其生存曲线，结果显示，PHA的中位生存期为5个月，单纯局部切除术或联合其他辅助治疗是最佳方案，可使中位生存期延长至17个月。

此外，由于PHA易复发，一般禁止行肝移植术，紧急经导管肝动脉栓塞（TAE）能有效控制腹腔内出血，经导管肝动脉栓塞化疗（TACE）及全身化疗可能有助于延长生存期。

引言

血管肉瘤指起源于血管壁上皮细胞的恶性肿瘤，约占成人软组织肉瘤的2%-3%。其原发部位可为皮肤、乳腺、软组织、骨及内脏器官，其中皮肤和乳腺为最常见 的原发灶。一项对161名患者的回顾性研究显示，肝脏、心脏、骨及脾脏的血管肉瘤预后较差，面部及头皮部位的血管肉瘤较内脏血管肉瘤预后好。

PHA十分罕见，在所有血管肉瘤中所占的比例不足5%。据Falk报道，1964年-1974年约有168例，其中37例（占22%）与氯乙烯接触有关。PHA患者缺乏特异的症状和体征，通常表现为腹部肿块，且其影像学表现各异，因此病理诊断尤为重要。

病因

1970年以来，人们就已发现PHA与氯乙烯单体的职业暴露有关。到1998年底，世界上报道的氯乙烯相关PHA已达197例。氯乙烯暴露将导致机体细胞内一系列事件发生，经过9-35年的潜伏期，最终发展为肿瘤，并且该过程伴随着K-ras和p53基因的突变。

此后，与氯乙烯相关的工厂采取了许多措施以改变生产方式、改善工作卫生条件，现在工人PHA的发病率显著下降。其他的环境致癌物，如二氧化钍、 砷等也被报道与PHA发病相关，但普通人群暴露于这些化学物的机会非常低。另外，也有人报道PHA发病可能与日本血吸虫感染、环磷酰胺及合成类固醇的长期使用相关。但总体来说PHA的主要病因仍是一个不解之谜。

临床表现

大多数患者的症状和体征与慢性肝炎相似，腹痛、虚弱、疲乏、体重减轻等为最常见的症状。肝脾肿大、腹水、黄疸和贫血是较常见的体征。除了终末期患者，几乎不伴有机体功能障碍。

据报道，PHA自发性破裂导致腹腔内出血的发生率为15%-27%，由于脾脏是PHA较常见的转移部位，腹腔内出血也可能与脾破裂有关。与之相反，肝血管瘤发生自发性破裂的概率非常低，据估计不足1%，所以肝脏血管肿瘤破裂则往往提示为PHA。若伴肺转移还可能出现咯血。此外，门脉侧支循环形成、门脉血栓也有报道。

影像及病理学诊断

PHA大体可分为多发结节型、肿块型、弥漫浸润型三种，因而在CT及 MRI上的图像各异。大多数患者的AFP和CA199均在正常范围或只轻度升高，亦无特异性肿瘤标志物。

PHA较常见的转移部位为脾脏和肺，诊断时应注意这些部位的扫查。如患者并发肿瘤内出血、肝硬化、毒物暴露等情况，其影像学表现将更为复杂。选择性肝动脉造影及双相螺旋CT有利于明确诊断、分析并发症及获得肝脏大血管和肿瘤血管的相关信息。

Almogy等报道了2例经血管造影诊断的PHA患者，并都得到病理确诊。当PHA表现为单个、直径小于20mm的结节时，很难与海绵状血管瘤鉴别。此时，应对患者进行随访，如影像检查提示肿瘤体积迅速增大，应高度怀疑恶性。

PHA确诊仍有赖于病理学检查。上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种罕见的低分化恶性肿瘤，需与PHA相鉴别。与HEH相比，PHA几乎不含间质组织，肿瘤内皮细胞呈细长或圆形，细胞核极度异型、核分裂相增加，肿瘤细胞沿着扩张的血窦生长，中间伴幸存的萎缩或增生的肝细胞。

免疫组化实验，CD31、CD34、 D2-40和因子Ⅷ相关抗原通常可作为标记物应用于血管肉瘤的诊断当中。40%的肿瘤中会有上述一种或以上标记物的表达缺失。CD31和因子Ⅷ相关抗原联合检测灵敏度最高，两者中任一种表达异常占所有异常表达可能情况的90%。

肝活检术通常无诊断价值且风险较大。Maluf报道了一例PHA患者行经颈静脉肝右叶活检术（共取出3块组织），病理结果只显示非桥接性门管区纤维化、广泛的窦周纤维化及某些区域的全小叶纤维化，最终在肝移植术后才确诊。

也有来自不同机构的报道显示，CT或超声引导下细针穿刺活检术（FNA）无法成功或正确诊断PHA。更有甚者，Egea等报道了一名PHA患者行FNA术48小时后出现腹腔内出血的案例，Rademaker等也报道了一例患者活检后出现巨大被膜下血肿。

因此，应避免非手术性的活检，建议开放手术或腹腔镜进行肝活检，其准确性及安全性都更高。

研究方法

本研究以“liver angioscarcoma”、“hepatic angioscarcoma”、“hepatic hemangioscarcoma”作为关键词，搜索了MEDLINE中2000年1月-2012年12月发表的中文或英文文章，另有4项研究以非中文或英文发表，但能从其英文摘要中提取有效信息。所有研究均包括患者病史、病理诊断、治疗记录及预后等详细信息。采用Kaplan-Meier法计算患者的生存曲线，log-rank检验（α=0.05），所有结果由SPSS21.0软件进行分析。

研究结果

一共检索出25项（64例）关于PHA的病例报告，其中中国28例（包括台湾9例）、韩国12例、美国10例、日本5例、其他国家9例。患者中位年龄59岁，男性占76.6%，高于女性。Sage等报道，PHA发病年龄为60-70岁，男女比值约为3:1。

64名患者中，26.6%（17例）首发症状为腹腔积血，其中2例由创伤诱发，出血可能反复。30人接受了局部肝切除，一部分还采取了其他辅助治疗。10人接受TAE或者TACE，5人接受肝移植，4人接受化疗，余下15人只接受保守支持治疗。

所有患者中位生存期为5个月，与既往报道数据相符。无转移患者的生存期长于发生转移的患者（9月 VS. 3月），很可能与无转移患者有更多治疗机会有关。

病例中报道的PHA死亡原因有肝功能衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC）、消耗性凝血障碍、出血性休克等。急诊TAE是治疗急性腹腔内出血的首选措施。此外，TAE能够为肝脏手术的精心策划及准备赢得时间，毕竟紧急肝脏手术也意味着更高的危险性和死亡率。

PHA的治疗

能否实行手术完全切除是决定预后的关键因素。分析发现，单纯局部肝切除或联合辅助治疗是最佳方案，其中位生存期可达17个月。接受局部肝切除的30名患者中，76.6%（23名）在术后或联合辅助治疗后存活时间大于6个月。

由于PHA多在手术后意外发现，因而其手术方式很有可能不符合肿瘤治疗的标准。余下下7 名患者中5人在术前发生过腹腔内出血，1人由于腹腔内广泛转移只进行姑息性切除，还有1人死于术后并发的败血症和多器官功能衰竭。许多PHA患者发现时已为晚期，只有20%患者能够接受手术治疗。

致命性腹腔大出血需行急诊TAE，不可切除的PHA患者可采用TACE作为姑息性治疗。Park等利用碘油乳化剂和顺铂治疗了4例患者，其生存期分别为2、5、8和12个月。Huang等报道了1例接受TAE后再行肝动脉灌注化疗（HAIC）的患者，其生存期为24个月。

PHA复发率高且移植术后生存率低，因而禁止行肝移植术。根据欧洲肝脏移植注册经验，PHA是肝移植的绝对禁忌证。研究中22名接受肝移植患者的中位生存期为6个月，其中5人死于感染性并发症，17人（77%）死于复发，可见稀缺的肝脏资源用于PHA是不合适的。

Maluf等认为，在实行肝移植术之前，必须尽可能采取包括开腹多点取活检在内的一切手段排除肝脏弥漫性病变（原发性肝癌、肝血管肉瘤等），以优化肝脏资源的利用，他还建议PHA患者接受肝移植后使用雷帕霉素作为一线免疫抑制药物。

关于PHA化疗的信息十分有限。1981年，Dannaher等对4名氯乙烯相关的PHA患者使用了化疗药物进行治疗，结果显示，化疗能提高患者生存质量、延长生存时间，他们的生存期分别为11、13、15和53+个月。其中3名患者接受了9个疗程的阿霉素（60mg/m2）+环磷酰胺（600mg/m2）+甲氨蝶呤（20mg/m2）；余下1名患者接受了8个疗程的阿霉素（60mg/m2）。

另一报道显示，4名伴转移的PHA患者使用化疗后，其自诊断后的生存时间分别为1.6、2.9、7.4和15.8个月。其中3人的一线治疗药物为多柔比星、卡铂和5-氟尿嘧啶，但使用一、两个疗程后，所有患者病情都发生恶化。

异环磷酰胺和多柔比星似乎较其他药物疗效好，2名患者将此作为一线方案使 用了5个疗程、二线方案使用了11个疗程。一个3岁11月大的小女孩接受了3个疗程的阿霉素和顺铂，肿瘤体积显著下降，为手术完全切除创造了条件。 Vennarecci等报道了4例伴肝外转移的PHA患者使用VAC方案后，最长生存期为8个月。

不足之处

本研究基于已经发表的文章，不可避免存在一些问题。首先，12项（25例患者）报告来自中国、日本和韩国。东亚、东南亚、中非和西非是肝脏肿瘤的高发地区，而中南亚、西亚、北欧和东欧地区的发病率低，因此存在地区分布的不均衡。

其次，报道中，有46.9%（30名）患者接受了手术治疗，这是因为FNA有时不能明确诊断，必须借助手术诊断。但实际上能接受手术治疗的PHA患者比例可能更低。

最后，由于不同医院、机构的医疗护理质量不同，将这些数据合并统计可能难免错误。。

结论

与其他类型的肉瘤相比，对血管肉瘤的治疗更具挑战性。 PHA患者缺乏特异的症状、体征，自发性破裂伴腹腔内出血十分常见，甚至致命。病理学诊断为金标准，CT或超声引导下FNA不具诊断价值，且危险度高。某些晚期患者进展迅速，根本无法接受任何治疗。

病例分析结果显示，PHA中位生存期为5个月，完全性切除是延长生存期的最佳措施，其中位生存期可达17个月。由于PHA的 高复发率，肝移植通常被禁止，TAE是治疗腹腔内出血的有效措施，TACE和化疗可能有助于延长生活期。

目前尚无PHA化疗的标准方案。最近，一些临床试验研究了血管肉瘤的化疗方案。提示单用多柔比星、紫杉醇、吉西他滨，或以多柔比星为基础治疗的几种治疗方案效果较好。

而贝伐单抗、索拉非尼、帕唑帕尼是有潜力的靶向药物，一些医疗机构曾尝试 将贝伐单抗和索拉非尼用于PHA。但血管肉瘤存在异质性，一种药物的疗效在不同类型的肿瘤中可能不一。

我们期待更多可观的研究结果为其治疗提供有力的依据，也期望能够建立一个世界范围的数据库来搜集和保存这些罕见病例。