优化治疗组和单药治疗组52周和104周时的有效性试验结果
病毒学反应不佳患者（24周时，HBV DNA≥300拷贝/毫升），替比夫定单药治疗与阿德福韦加替比夫定治疗至104周时的疗效比较：病毒学应答，HBeAg血清学转换，基因型耐药
研究要点：
对于替比夫定治疗24周后无早期病毒学应答的慢乙肝患者，加用阿德福韦的优化治疗方案可显著提高抗病毒疗效，且2年内具有良好的用药安全性。
基于“路线图概念”的阿德福韦和替比夫定联合应用治疗方案，为亚太地区慢乙肝患者抗病毒治疗效果的优化带来新的希望。
基于路线图概念的优化方案能否提高病毒学应答不佳的慢乙肝患者的临床疗效目前尚无循证医学依据。南方医科大学南方医院肝病中心联合国内24家肝病中心对此展开研究。研究结果认为：对于替比夫定治疗24周时病毒学应答不佳的慢乙肝患者，建议调整治疗方案。加用阿德福韦治疗可使患者受益于累积的抗病毒效应和低耐药性，而无增加的副作用。该研究结果在线发表在2013年11月14日的《肝病学》（Hepatology）杂志上。
本研究为多中心、非盲、随机对照研究，旨在验证基于“路线图概念”的优化治疗方案。606名HBeAg阳性，初服核苷（酸）类药物的慢乙肝患者被随机分为优化治疗组和单药治疗组。优化治疗组患者首先替比夫定治疗24周，随后HBV DNA ≥300拷贝/ml的病毒学反应不佳患者从24周开始接受替比夫定加阿德福韦治疗至104周，而早期病毒学应答患者则继续单用替比夫定治疗。单药治疗组患者只接受替比夫定治疗。若替比夫定单药治疗患者发生了病毒学突破，则加用阿德福韦治疗。
研究发现，优化治疗组68％（204 /300）患者因病毒学应答不佳而加用阿德福韦。24周病毒学应答不佳患者，加用阿德福韦治疗至104周时，累积抗病毒效应为71.1％患者获得病毒学应答，只有0.5％患者发生基因型耐药。而单药治疗组只有46.6％的患者获得病毒学应答，37.8％患者发生基因型耐药性。104周时优化治疗组比单药组有更多患者（76.7％vs 61.2 ％）达到 HBV DNA <300拷贝/ ml，且耐药更少（2.7％vs 25.8 ％）。优化治疗组和单药治疗组的HBeAg血清学转换率和ALT复常率分别为23.7％vs 22.1％和80.7％vs 79.2 ％。
研究通过观察持续增加的肾小球滤过率，表明两组治疗方案的耐受性良好。对于替比夫定治疗24周时病毒学应答不佳的患者，建议调整治疗方案。加用阿德福韦治疗可使患者受益于累积的抗病毒效应和低耐药性，而不增加副作用。
研究背景：
乙型肝炎病毒每年导致超过约100万人死于终末期肝病，其中约75％的患者居住在亚太地区。目前国际指南主要推荐恩替卡韦和替诺福韦作为慢乙肝第一线治疗用药，但由于经济成本和替诺福韦的使用批准问题，多数亚太地区慢乙肝患者难以接受第一线的抗病毒治疗。而低基因屏障药物的广泛使用，造成病毒学应答不佳并产生耐药。为更好地管理亚太地区的低基因屏障药物的抗病毒治疗，需对这些病毒学应答不佳患者的优化治疗方案进行探索性研究。
2007年提出的“路线图概念”，主要是指患者在使用初始药物治疗24周后病毒学应答不佳时应换用更有效的药物，或加用第二种与初始药物无交叉耐药性的药物。由于临床试验样本量有限，“路线图概念”一直未在任何前瞻性、严格对照、有足够样本量的随机研究中得到证实。本研究旨在评价病毒学应答不佳患者在替比夫定治疗的基础上加用阿德福韦的“路线图方案”的有效性和安全性，并与核苷（酸）初治HBeAg阳性慢乙肝患者替比夫定单药治疗的病毒学应答相比较。
研究发现，对于病毒学应答不佳患者，加上阿德福韦不仅能防止产生耐药性，还能增加抗病毒效力。加用阿德福韦后，抗病毒效力的提高并没有发生较高的血清学转换，表明在发生血清学转换前，实现早期和完全病毒抑制的重要性。替比夫定和阿德福韦联合治疗的安全性令人满意。但10 mg阿德福韦不是抑制病毒复制的理想剂量，强化替诺福韦可能获得更好的疗效。对于初治慢乙肝患者，第一线推荐的恩替卡韦和替诺福韦治疗方案为首选。而对于已经接受低基因屏障药物治疗的患者，基于“路线图概念”的优化方案要大大优于单药治疗方案。
总之，本研究表明，对于替比夫定治疗24周后无早期病毒学应答的慢乙肝患者，加用阿德福韦的优化治疗方案可显著提高抗病毒疗效，且2年内具有良好的用药安全性。基于“路线图概念”的阿德福韦和替比夫定联合应用治疗方案，为亚太地区慢乙肝患者抗病毒治疗效果的优化带来新的希望。
