食管癌是我国高发的恶性肿瘤，手术、传统放化疗仍是当前食管癌的主要治疗方法 ，随着对癌症分子生物学发病机制及药物研究的不断深入，靶向、免疫治疗已成为食管癌个体化治疗和综合治疗的重要方案，患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）显著延长。有幸先后邀请到复旦大学附属肿瘤医院的赵快乐教授、上海交通大学医学院附属仁济医院马秀梅教授和上海市胸科医院刘俊教授基于最新指南与临床经验为我们分享食管癌治疗最新进展与热点研究方向。
从左至右依次为：赵快乐教授、马秀梅教授、刘俊教授
赵快乐 教授
医学博士 主任医师 博士生导师、复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心胸部专科主任、中国抗癌协会食管癌专业委员会委员、上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员《中华放射肿瘤学杂志》编辑委员会委员、中国抗癌协会肿瘤分期专业委员会委员、主持国家自然科学基金 2 项，发表 SCI 学术论文 50 余篇
马秀梅 教授
医学博士 副主任医师 、上海交通大学医学院附属仁济医院放疗科、上海医学会放射肿瘤治疗学分会委员会青年委员、上海市医师协会肿瘤放射治疗专委会委员、浦东新区医学会放射治疗专委会副主任委员、上海市医学会肿瘤放射治疗专科分会立体定向学组委员、中国肺癌防治联盟肺癌立体定向放射治疗专委会委员、上海抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员、上海抗癌协会食道癌专业委员会委员、上海抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
刘俊 教授
医学博士 副主任医师、上海市胸科医院放疗科、中国抗癌协会食管癌专业委员会委员、上海市医学会肿瘤放疗分会青年委员、上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员、上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员、曾参与多项国内外多中心合作课题研究，2017 年受邀 OESO 大会口头发言，2018 年受邀 ISDE 大会口头发言，以第 1 作者身份在国内外学术期刊上发表论文十余篇。参与《肺癌》第 3 版等国内著作编写 5 部，曾参与 2015 年版国际抗癌联盟（UICC）治疗手册食管癌放射治疗部分编纂工作。
中国食管癌流行病学与治疗现状
赵快乐教授：我国食管癌高发，总病例数约占全球的一半，且在流行病学、组织学类型等方面与欧美国家存在明显差异。食管癌高发国家的组织类型多以鳞癌为主，中国患者 90% 以上为鳞癌；而作为低发的欧美国家主要以腺癌为主。因此，中国与欧美的食管癌类型存在较大差异。早期食管癌的治疗可行内镜下黏膜切除术，该治疗方法能够保留食管；若发展为 T1b 期以上的患者，则应选择以手术为主的综合治疗或同步放化疗；若发展为Ⅳ期患者，通常行全身治疗加局部治疗，全身治疗包括化疗、抗血管靶向治疗以及程序性死亡受体 1（PD-1）抑制剂等的免疫治疗策略。
马秀梅教授：尽管食管癌面临着疾病多为中晚期和有效治疗手段有限的挑战，但随着治疗技术的发展与药物的研发，其治疗模式也在不断探索与变化：①外科治疗中，辅助治疗的前移打破了既往单一的手术或术后加辅助治疗模式；②内科治疗也步入同步放化疗时代，RTOG 8501 研究奠定了不可手术切除的食管鳞癌标准治疗方案，即顺铂和氟尿嘧啶化疗联合根治性放疗方案。近期，复旦大学附属肿瘤医院的赵快乐教授在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表的研究带来了很大的突破，研究显示，在局部晚期食管鳞癌的同步放化疗方案中紫杉醇联合氟尿嘧啶的化疗方案与标准的顺铂联合氟尿嘧啶方案的疗效相似（图 1），毒性谱不同，临床实践中可根据患者身体状况进行方案选择，实现个体化治疗；③随着靶向治疗发展，研究者在同步放化疗联合靶向治疗方面也进行了探索，主要是抗 EGFR 药物，虽无重大突破，但已曙光微现；④免疫抑制剂疗效在小样本术前新辅助治疗或晚期食管癌的一线、二线治疗的临床试验中得到初步验证；⑤治疗方面不仅仅是传统的肿瘤内外科或放疗科，还包括营养师等参与的全程营养评估和干预，更加注重多学科综合治疗。
图 1. 两组患者的（A）OS 和（B）PFS
刘俊教授：2018 年发表于 Chinese Journal of Cancer Research 的 2014 年流行病学数据显示，中国食管癌男性患者的发病率在恶性肿瘤中排名第五，死亡率排名第四；女性患者发病率排名第八，死亡率排名第六，由此可见食管癌的治疗效果很差。此外，例如大家比较熟悉的肺癌治疗中，靶向治疗和免疫治疗研究的开展如火如荼，但食管癌中几乎不存在表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变，因此可选择的靶向药物相对较少；而诸如 KEYNOTE、CheckMate 等免疫治疗的系列研究，在食管癌中也相对较少。
新版指南关注要点，ALTER-1102 研究解读
赵快乐教授：基于中国食管癌的「特色」以及国内研究的进展，中国专家开展的大型临床研究越来越多，也取得了令人鼓舞的结果。2019 版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中列入了多项中国专家的中国特色疗法，包括两篇发表于 Journal of Clinical Oncology 的研究，分别为中山大学附属肿瘤医院发表的术前同步放化疗序贯手术的治疗方案研究以及我们自己发表的一篇同步放化疗的研究；此外，如抗血管生成药物、PD-1 相关治疗等也纳入指南，因此，该版指南是具有中国特色的指南。对于晚期食管癌患者，由于其对多种治疗方案的敏感性较差，内科治疗加局部治疗是常见的治疗方式。内科治疗中，最常见为化疗药物，包括顺铂联合氟尿嘧啶或紫杉醇联合氟尿嘧啶等。随着靶向治疗与免疫治疗药物的研发与进展，食管癌患者的生存期逐渐延长，其中，靶向药物中的抗血管药物在食管癌治疗中发展较快。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准抗血管生成药物雷莫芦单抗用于胃食管结合部腺癌的二线治疗；国内暂无获批的抗血管生成药物，但基于目前的研究现状看来，安罗替尼等抗血管生成药物也取得了较好的效果。基于安罗替尼的 ALTER-1102 研究，2019 版 CSCO 指南将其以Ⅱ级证据列入指南，这无疑为更多晚期食管癌患者带来了福音。
马秀梅教授：食管癌的一线治疗方案通常为氟尿嘧啶加顺铂或者是紫杉类加顺铂，但二线及以后可选择的药物就相对更少，疗效更差，而安罗替尼作为一个可及性的药物为患者带来了更多的选择，具有积极的临床意义。安罗替尼的关键性研究 ALTER-1102 中，安罗替尼组的 PFS 较安慰剂组延长了 1.61 个月（3.02 个月 vs.1.41 个月）（图 2）。此外，与舒尼替尼相比，安罗替尼对血管内皮细胞生长因子受体 1-3（VEGFR1-3）的半数抑制浓度（IC50）较低，这就意味着只需更低剂量的药物即可达到抑制血管新生的作用，因此临床上其毒副作用相对较小，对不能耐受化疗的患者可能是一个更好的选择。
图 2. 多靶点抗血管生成药物安罗替尼治疗化疗失败的晚期食管鳞癌的 ALTER-1102 研究结果
刘俊教授：上海胸科医院作为分中心参与 ALTER-1102 研究，且入组患者例数较多，针对该研究有以下几个方面值得关注。第一，该研究为Ⅱ期的随机、对照临床研究，设计较为合理；第二，对于小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的副反应临床上较为关注，而该研究中的用药特点为「连续服药 2 周，停药 1 周」，这种用药方式使患者具有缓冲时间，患者耐受度较好；第三，研究结果可喜，安罗替尼组的 PFS 显著优于安慰剂组（3.02 个月 vs.1.41 个月），实际上在临床实践中，使用安罗替尼的部分患者获益超过 6 个月，有的甚至接近 1 年，这对于治疗药物匮乏的晚期食管癌患者是希望与福音；第四，ALTER-1102 研究中安罗替尼组和安慰剂组的 OS 无显著差异，经分析发现两组的后续治疗有所不同，安慰剂组中的更多患者接受了后线治疗（安罗替尼组 vs 安慰剂组接受后线治疗的比例为 41.24% vs 72.73%，P = 0.0002），包括化疗、靶向治疗以及免疫治疗，以上原因可能造成 OS 无显著差异的结果。但无论如何，安罗替尼为患者提供了新选择，ALTER-1102 研究的价值值得肯定。
从国际主流趋势看安罗替尼未来研究方向
赵快乐教授：第一，对于早期食管癌患者的综合治疗：①如前所述，发表于 Journal of Clinical Oncology 上的两篇文章均为综合治疗相关的研究，包括术前放化疗、放化疗联合手术以及根治性放化疗中不同药物的选择，此为一个较好的研究方向；②保留食管的研究也是相对较热的方向，对于能手术且术前放化疗有效的部分患者，是否需要进行手术具有争议，目前正在研究中。第二，对于晚期食管癌患者的药物治疗：2019 美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）上发布的 KEYNOTE-181 研究，探究了晚期食管癌的二线治疗中 PD-1 抑制剂的疗效与安全性：与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗 PD-L1 阳性 [综合阳性分数（CPS）≥ 10] 食管癌患者，可以显著延长患者的总生存，目前看来，食管癌的 PD-1 抑制剂治疗是开展研究较多且具有潜力的研究方向，包括 PD-1 单药或联合放疗、化疗、放化疗或手术等均为研究的热点。此外，靶向抗血管生成药物的研发与进展为晚期食管癌患者带来了一线生机，安罗替尼等抗血管生成药物的临床研究结果积极且被列入 CSCO 指南，医生用药有据可依，为患者提供了新选择。
马秀梅教授：目前安罗替尼已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌中开展了相关研究，部分癌种已获批适应证，肝癌、卵巢癌中的适应证也在积极扩展中。小分子的抗血管生成药物主要是抗 VEGFR2，而安罗替尼作为多靶点 [血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit] 的药物，除传统的抗血管生成外，还作用于其他激酶的多通路。因此，从机理上来讲，安罗替尼可能会有更广泛的适应证。总体而言，未来安罗替尼的研究方向主要包括两个方面：第一，在更多瘤种中疗效与安全性的探索；第二，与其他治疗手段联合，如化疗、免疫甚至放疗等，促进疗效的提高。
刘俊教授：安罗替尼已在多个瘤种中进行了积极探索，它的作用机制奠定了其适应证不仅局限于某个瘤种，正如中医治疗中的「同病异治，异病同治」。安罗替尼自上市已来，单药已取得了较好的效果，未来与化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗的联合是较好的研究方向。安罗替尼独特的作用机制，加之与化疗或免疫治疗等的联合，期待其带来更多疗效的提升与突破。
