结直肠癌是临床最常见的消化道恶性肿瘤之一，既往的临床治疗以化疗为主，随着对癌症分子生物学发病机制及靶向药物研究的不断深入，分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的重要选择，显著延长患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。有幸邀请到辽宁省肿瘤医院消化肿瘤内科的张敬东教授和中国医科大学附属第一医院肿瘤内科的曲秀娟教授就结直肠癌靶向与免疫治疗进展做一专访。
张敬东 教授简介：
辽宁省肿瘤医院消化内科二病区主任医师，教授、博士研究生导师、医学博士；主要社会兼职：中国抗癌协会大肠癌专业委员会第三届肝转移及内科学组委员、中国医师协会结直肠癌肿瘤专业委员会结直肠癌肝转移和多学科诊疗（MDT）专业委员会第一届委员、中国研究型医院学会精准医学与 MDT 专业委员会 常委 、中国医师协会外科医师分会 MDT 专委会委员、中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委 、CSCO 结直肠癌专家委员会委员、辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员、辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员 、辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员、中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员。
曲秀娟 教授简介：
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任，博士研究生导师，辽宁省特聘教授 ；CSCO 胃癌专家委员会常委 、CSCO 免疫治疗专委会委员、CSCO 智慧医疗专家委员会委员、CSCO 青年专家委员会委员、CACA 肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员、CACA 肿瘤标志物专业委员会委员、中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员、中国医师协会结直肠癌专业委员会委员、辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员、辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员、主持科技重大专项 1 项，国自然 4 项 ，在 JCO 等杂志发表第一或通讯作者 SCI 论文 50 余篇。
晚期结直肠癌靶向治疗新进展
曲秀娟教授：近年来，由于靶向药物的应用以及 MDT 诊疗策略的推广，晚期结直肠癌患者的生存时间显著延长。结直肠癌领域的靶向药物如抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗（西妥昔单抗）和抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗（贝伐珠单抗），为患者带来显著的生存获益，且已被纳入医保，成为晚期结直肠癌的标准用药。而瑞戈非尼和呋喹替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物则终结了既往三线治疗一药难求的时代，给患者带了新希望。微卫星高度不稳定性（MSI-H）患者约占结直肠癌患者的 5% 左右，研究证实，这部分患者可以从免疫治疗中获益。目前，免疫治疗也已被批准为 MSI-H 的肠癌的标准治疗。此外，针对少见靶点的抗人类表皮生长因子受体 2（HER2）药物，也在结直肠癌治疗中取得了不错的成绩，成为晚期结直肠癌靶向治疗的一个新选择。
40% 左右的结直肠癌患者存在 KRAS 突变，但一直未找到针对 KRAS 通路的有效抑制剂。2016 年，两项 KRAS G12C 抑制剂的相关研究分别发表在 Cancer Discovery 和 Science 杂志上，研究者通过实验发现并证明了一种只特异性针对 KRAS G12C 突变体功能的抑制剂。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了 KRAS G12C 抑制剂的Ⅰ期临床试验数据，在 18 例可评估的结直肠癌患者中，13 例疾病稳定。KRAS G12C 突变占结直肠癌患者的 4% 左右，对于这部分患者我们终于找到了一个新的靶向治疗药物。
免疫联合抗血管治疗：对症下药，联合应用
曲秀娟教授：由于 MSI-H 在肠癌中的发生率很低，只占 5% 左右，如何使其余的 95% 左右的微卫星稳定（MSS）型患者也能从免疫治疗中获益，是临床专家们一直在努力解决的问题。MSS 型肠癌可分为炎性的热肿瘤、相对冷肿瘤和绝对冷肿瘤。对于相对冷肿瘤，免疫治疗效果不良的机制之一是免疫细胞被阻挡在肿瘤组织之外，不能进入肿瘤内部，也就无法发挥杀伤肿瘤的作用。因此，如何使免疫细胞突破屏障进入到肿瘤内部是解决问题的关键。目前的一个理论假说是利用抗血管生成药物打破屏障，使免疫细胞进入到肿瘤内部，达到协同增效的作用。近年来的数据已经显示，多靶点抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂，在肝癌和肾癌中均获得了较好的结果；今年 ASCO 报道的 REGONIVO 研究，以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌和结直肠癌，客观缓解率达 40%（图 1），在 MSS 型肠癌中的有效率也可达到 33%（图 2）。这是基于机制对症下药的联合应用策略，打破了三线以上治疗有效率低、PFS 短的瓶颈，为这类预后很差的患者带来一线生机。目前的联合数据多来自Ⅰ期临床研究，尚未经Ⅲ期临床研究验证，并未纳入指南，不作为常规治疗。但对于高选择的患者且充分知情的情况下，试验性的联合治疗未尝不是一种选择。
图 1. 瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况
图 2. 结直肠癌、胃癌患者人群治疗反应情况
张敬东教授：抗血管生成药物通常会使肿瘤内部发生坏死，释放抗原并激活淋巴细胞，周边残留的肿瘤细胞可与淋巴细胞接触，免疫治疗可发挥杀伤作用，因此，免疫治疗与靶向治疗的联合是值得探索的方向。此外，在结直肠癌的治疗方式上也有探索，例如 MSI-H 患者的新辅助治疗中，免疫治疗能够使术后病理完全缓解率（pCR）明显提高，多靶点的抗血管生成药物可改善肿瘤微环境，有望改善免疫治疗的效果，在肝癌、胃癌、头颈部肿瘤已经开展了相关研究并取得了较好的疗效，且不良反应谱并不重叠，耐受性较好。因此，免疫联合抗血管药物可提高免疫治疗疗效，而且是 1+1 大于 2 的效果。未来的抗血管生成药物，无论是单克隆抗体或还是小分子 TKI 均可能与免疫联合，这是趋势，甚至有望成为标准治疗。
安罗替尼：头角崭露，再显生机
曲秀娟教授：肠癌单纯一线化疗的有效率在 55% 左右，二线可能仅为 4%～15%，三线有效率更低，因此我们考虑在化疗基础上加靶向药。在结直肠癌一线治疗中，可应用化疗联合抗 EGFR 单抗西妥昔单抗和抗 VEGF 单抗贝伐珠单抗等靶向药物，贝伐珠单抗也可以二线或跨线使用。在三线治疗中除瑞戈非尼和 TAS-102 外，呋喹替尼也被列入指南推荐，为晚期结直肠癌的后线治疗增添了新的选择；此外，国产的安罗替尼也正在进行三线及以上结直肠癌的临床研究，其小样本Ⅱ期研究已取得了良好的疗效，结果显示，安罗替尼单药治疗晚期三线及以上晚期结直肠癌的中位 PFS 为 5.6 个月左右，中位 OS 时间达到 9.3 个月左右（图 3），该数据与既往的呋喹替尼、瑞戈非尼的数据基本相当，我们非常期待它的Ⅲ期试验结果。目前抗血管生成药物主要用于后线，未来也可尝试将其与其他药物联合应用，并向前线推进，比如联合化疗或免疫治疗，以期进一步的提高其疗效。
图 3. 安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂、Ⅱ期临床研究：患者的中位 PFS 为 5.62 个月；中位 OS 为 9.33 个月
张敬东教授：抗血管生成药物在食管癌治疗中的优势已现。由于大多数食管癌发现时已为中晚期，手术、放化疗的效果不容乐观，晚期食管癌的生存期仅在 11 个月左右；化疗效果有限且三线治疗药物匮乏，我们一直期待安罗替尼这类具有可及性药物的出现，能够为临床治疗和患者带来新选择。需注意的是，食管壁较薄，食管癌本身可引起组织的坏死，在肿块退缩时易引起出血、穿孔等情况，因此安罗替尼在使用过程中，需要注意食管出血、食管瘘等情况的发生。基于临床经验提醒以下几点：第一，原发灶手术后，间隔至少 4 周使用抗血管生成药物，这种情况下安全性较好；第二，尽早使用，尤其是肿瘤控制较好的情况下；第三，需要筛选合适的患者。刚刚结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，安罗替尼基于 ALTER-1102 研究（图 4）的可喜结果，作为Ⅱ级推荐列入了首版食管癌指南，使医生临床用药时有指南可依，于患者而言，增添了疗效较好药物的新选择，带来了新希望。
图 4. 多靶点抗血管生成药物安罗替尼治疗化疗失败的晚期食管鳞癌的 ALTER-1102 研究结果
目前一二线治疗无疑已经显著延长晚期肠癌患者的生存，三线治疗也终于有了突破，其中多靶点抗血管药物，如瑞戈非尼和呋喹替尼已在我国获批上市，同类药物安罗替尼也已完成小样本的Ⅱ期研究，且总体的 PFS 和 OS 较好，为晚期患者后线治疗带来生存获益。更让人鼓舞的是，多靶点抗血管药物联合程序性死亡受体 1（PD-1）单抗进一步突破了后线治疗有效率低的瓶颈。我们期待多靶点抗血管药物在其他联合用药和更前线治疗中的也能有突出表现。
此外，随着结直肠癌患者的后线治疗越来越多样化，治疗中的排兵布阵更凸显其重要性，优势人群的筛选，各线别用药的合理布局，以及不良反应的把控等都是我们应该时刻注意解决的问题，只有这样，才会给晚期肠癌患者带来最大的获益。
