各不同亚组患者的持续病毒学应答率
不同亚组的病毒学应答率，持续病毒学应答（SVR）率和复发率（改良的意向性治疗分析）
研究要点：
- 在基因1型慢性丙型肝炎初治患者中，300mg，600mg，900mg丹诺普韦治疗的持续病毒学应答率分别为68％，85％和76％，高于安慰剂组的42％（95％置信区间：26％-59％）。
- 600毫克丹诺普韦治疗组患者中，79%的患者在治疗的4-20周时实现了延长快速病毒学应答，其中的96％具有持续病毒学应答。
- 7％-8％丹诺普韦治疗患者和19％安慰剂治疗患者发生严重不良事件的报告。
- 丹诺普韦治疗的4例患者（600毫克组1例和900 mg组3例）发生可逆的4级丙氨酸转氨酶的升高，从而导致900mg组在研究早期终止。
丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂、聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合应用是感染HCV基因1型患者的标准疗法。来自法国Clichy医院的Patrick Marcellin博士等人运用第二代HCV蛋白酶抑制剂丹诺普韦联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林对感染HCV基因1型初治患者进行治疗研究。研究结果认为：丹诺普韦+聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林联合治疗感染HCV基因1型初治型患者可获得较高的持续性病毒应答率，但高剂量的丹诺普韦可发生可逆的4级丙氨酸转氨酶升高。该研究结果发表在2013年10月的《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志上。
本研究为随机对照2期临床试验研究，旨在评价丹诺普韦，聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林联合治疗感染HCV基因1型初治患者的有效性和安全性。237名初治型患者被随机分配到丹诺普韦治疗组和安慰剂治疗组，疗程12周。其中丹诺普韦治疗组又分为3个亚组（300 mg/8h；600 mg/12h，900 mg/12h）。丹诺普韦治疗组为丹诺普韦+聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林，安慰剂组为安慰剂+聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林。
上述治疗12周后，再给予聚乙二醇干扰素α- 2a和利巴韦林治疗12-36周。丹诺普韦治疗组中，发生延长的病毒学应答（eRVR4-20 ：在第4-20周时，HCV RNA <15 IU / mL）的患者在第24周停止治疗，没有发生延长的病毒学应答的患者则继续治疗到48周。安慰剂治疗组的患者接受聚乙二醇干扰素α- 2a+利巴韦林到48周。主要疗效终点是持续病毒学应答（SVR：无治疗24周后HCV RNA < 15 IU / mL）。
研究结果表明，丹诺普韦治疗组患者的SVR率高于安慰剂组，丹诺普韦治疗组SVR率分别为300mg亚组68％、600mg 亚组85％、900mg亚组76％、安慰剂组42％。79%的600mg丹诺普韦治疗亚组患者在第4-20周时发生延长的病毒学应答，其中96％患者获得SVR。7％-8％的丹诺普韦治疗患者发生严重不良事件，而安慰剂组严重不良事件发生率为19％。丹诺普韦治疗的4名患者（600mg组1例和900mg组3例）发生可逆的4级丙氨酸转氨酶升高，从而导致900mg研究组提前终止。
研究结果显示，丹诺普韦+聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林联合治疗感染HCV基因1型初治患者可获得较高的病毒学应答率，但高剂量的丹诺普韦可导致可逆的4级谷丙转氨酶升高。较低剂量的丹诺普韦与利托那韦联用以降低整体丹诺普韦治疗的风险，并保持其强有力的抗病毒活性的研究也正在进行中。
研究背景：
随着第一个直接作用治疗慢性 HCV药物的批准，HCV蛋白酶抑制剂（PI）+聚乙二醇干扰素/利巴韦林联合治疗成为HCV基因1型患者的标准疗法。其可大幅提高SVR率和缩短治疗周期，且患者可获得eRVR。尽管第一代PI取得了某些进展，但不良事件的发生率增加，快速耐药，复杂的给药方案和高费用负担对其广泛应用产生了限制。丹诺普韦是强效的第二代HCV蛋白酶抑制剂，1期临床试验已经证明其对HCV基因1型患者的强大的抗病毒疗效。
本研究在应答指导治疗原则下，比较了丹诺普韦+聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林与安慰剂+聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林，治疗HCV基因1型初治患者12周的有效性和安全性。研究发现：丹诺普韦的高效与获得高SVR率（71％）一致且耐药率低。丹诺普韦+聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林治疗的一般耐受性良好，不良事件发生率与聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林治疗相近。ALT升高与丹诺普韦剂量相关，低剂量利托那韦（100mg）与低剂量丹诺普韦（200mg）合用可显著升高药物峰浓度。丹诺普韦可提高eRVR4-20率，使24周短期治疗方案成为可能。
总之，丹诺普韦+聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林疗法具有良好的耐受性，其可快速而持久降低血清HCV RNA水平，HCV基因1型初治患者可获得较高的总SVR率。该疗法可使大多数患者获得eRVR4-20，缩短疗程。丹诺普韦和其他PI在临床开发试验阶段积累的数据显示这些药物相对于市售PI的潜在优势，但丹诺普韦但仍需要改进其药代动力学特征。利托那韦增强丹诺普韦的疗效以及评价丹诺普韦在不同的患者群体中的疗效和安全性的研究也都正在进行中。
